1、以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究王浩*,顧吉晉,鄧英杰#(沈陽藥科大學藥學院,沈陽市110016)中圖分類號R943;R97111+文獻標識碼A文章編號1001-0408(2008)25-1965-03摘要目的:考察泊洛沙姆188為助乳化劑對乳劑制劑學性質的影響。方法:以雙氯芬酸鈉為模型藥物,泊洛沙姆188為助乳化劑,采用高壓均質-初乳pH調節法制備乳劑并測定其包封率、粒徑及-電位等指標。結果:與未添加泊洛沙姆188的制劑比較,添加后的制劑包封率、-電位下降,粒徑升高。結論:助乳化劑泊洛沙姆188的添加不一定使含藥乳劑的制劑學性質提高。關鍵詞脂肪亞微乳;泊洛沙姆188;雙氯

2、芬酸鈉;包封率;粒徑;-電位PreparationofDiclofenacSodiumMicroemulsionwithPoloxamer188asWANGHao,GUJi-jin,DENGYing-jie(Collegeof,University,Shenyang110016,China)ABSTRACTOBJECTIVE:Toinvestigatetofonthepharmaceuticalpropertyofemulsion1METHODS:Diclofenacasandpoloxamer188asco-emulsifier,theemulsionwaspreparedbyhighppa

3、djgmethod,withitsentrapmentefficiency,particlesize,-electricpotentialetc:emulsionwhichwasaddedwithpoloxamer188showeddecreasedentrapmenteffi2ciencyand-electricpbutincreasedparticlesizeascomapredwiththeonewithoutpoloxamer1881CONCLUSION:Thepharmaceuticalpropertyofemulsionwouldntnecessarilybeenhancedbya

4、ddingpoloxamer188asco-emulsifier1KEYWORDSLipo-submicroemulsion;Poloxamer188;Diclofenacsodium;Entrapmentefficiency;Particlesize;-elec2tricpotential表1Tab12種方法制備氫氯噻嗪-CD包合物含藥量(%,n=6)善,而形成包合物后溶解度比原料增加約20倍。3討論ContentsofhydrochlorthiazideintheHCICbytwodifferentpreparativemethods(%,n=6)超聲法061107061108061109

5、061110061111061112共沉淀法06110106110206110306110406110506110620.7120.7820.9220.8620.6920.6720.8420.9720.8220.7320.6520.69試管中,精密加純化水50mL,在25水浴震蕩器中振搖1d,用0145m的微孔濾膜過濾。精密量取上述各液10mL,分別置于50mL容量瓶中,按“21312”項下方法操作測定A值,計算含量及溶解度,結果見表2。表2氫氯噻嗪原料、物理混合物及包合物溶解度結果(gmL,n=3)Tab2Dissolubilityofhydrochlorothiazideanditsphy

6、si2-1calmixtureandinclusioncomplex(gmL,n=3)樣品123-1將藥物包埋于CD及其衍生物的空洞中,可改善藥物性能,增加難溶性藥物的溶解度,提高藥物的穩定性,掩蓋藥物的不良味道,緩解局部刺激和控制藥物釋放;其制備方法有共沉淀法、超聲法、研磨法、噴霧干燥法及冷凍法等4。氫氯噻嗪為白色粉狀結晶,易水解,略帶苦味,微溶于水,對其微粉化可適當提高在水中溶解度,但效果不顯著。通過研究發現,當氫氯噻嗪與-CD形成包合物時可以大大增加溶解度,同時穩定性也顯著提高,也可掩蓋其苦味。本文選擇易操作的共沉淀法與超聲法來制備氫氯噻嗪-CD包合物,結果這2種方法所得的包合物含藥量相

7、當,無明顯差異,但超聲法節省時間而且效率高。此外,在溶解度試驗中,超聲法制備的包合物藥物溶解度比共沉淀法稍微大一些。共沉淀法制備包合物過程中,曾用主輔料摩爾比為11和12的比例進行投料,結果包合物中氫氯噻嗪的含量均為2017%左右,故確定制備包合物主輔料投料摩爾比為11。本研究可為將來開發氫氯噻嗪新型固體制劑奠定基礎,對其體內的藥效學研究正在進行之中。氫氯噻嗪5.645.695.625.65物理混合物10.8910.9610.9110.92共沉淀包合物106.56106.52106.63106.57超聲包合物108.67108.78108.72108.72參考文獻1234平均值由表2可知,物理

8、混合物對氫氯噻嗪的溶解性有一定的改*博士研究生。研究方向:制劑學。電話E-mail:wanghaowfdsohu1com#通訊作者:副教授。研究方向:制劑學。電話E-mail:dengyingjieyahoo1com1cn白巖,李敬筠1氫氯噻嗪片的鑒別實驗改進J1中國藥品標準,2005,6(5):431吳紅兵,鄧意輝,張玲玲,等1苯丙醇-環糊精包合物的制備J1中國藥學雜志,2006,41(4):6001張志清,李娟,劉劍1氟康唑-環糊精包合物的制備J1中國藥房,2003,14(7):4041陸彬1藥物新制劑與新技術M1北京:人民衛生出版社

9、,2000:343611(收稿日期:2007-09-10修回日期:2007-11-28)中國藥房2008年第19卷第25期ChinaPharmacy2008Vol.19No.251965乳劑是實驗室里研究較為深入,臨床應用較多,也易于大規模生產的一種劑型。國外有人采用W/O/W型乳劑將抗炎鎮痛藥雙氯芬酸鈉(Diclofenacsodium,DS)包裹進內水相1,以減少其注射劑型在高濃度使用時與血管內壁的直接接觸,進而降低其對血管內壁的刺激性2,但該類型的乳劑存在穩定性問題,在貯存期間DS會滲漏,現階段還不能開發成可以上市的產品。非離子型表面活性劑聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆(Polox

10、amer)188是近年來在制備自乳化制劑時常用的一種助乳化劑3,但其是否適合于含不同藥物的乳劑的制備尚不能下肯定結論。DS的化學結構決定了其既具有水溶性又具有一定的脂溶性。為此,筆者擬考察泊洛沙姆188作為助乳化劑并將其應用在高壓均質法制備乳劑的處方中,考察其用量配比對以DS為模型藥物所制乳劑粒徑、pH及包封率-電位、的影響。表1Tab1處方號45678910各處方情況Detailsinformula助乳化劑溶解方法大豆磷泊洛沙姆脂/110.50.5222110.50.50.40.40.4泊洛沙姆188和吐溫-80均加在油相泊洛沙姆188和吐溫-80均加在水相泊洛沙姆188和吐溫-80均加在油

11、相泊洛沙姆188和吐溫-80均加在水相泊洛沙姆188和吐溫-80均加在油相泊洛沙姆188和吐溫-80均加在水相吐溫-80加在水相,泊洛沙姆188加在油相1儀器與試藥高效液相色譜條件。色譜柱ODS(250mm×416mm,5m);:276nm;-醋酸鹽緩沖液(pH-1416,30,/V);進樣量:20L;柱:12,取用流動相配制的4樣品溶液進樣,測定。色譜見圖1。21411380ZLS微粒粒度測定儀p心機(日本Hitachi)(公司);FJ-200);pH/mV計(上海理達儀器廠);,包括PU-2080高效液相輸液泵、UV-2705紫外檢測器、Ckchrom510數據處理系統(日本分光

12、公司)。DS(河南東泰制藥有限公司,含量:9911%,批號:20040901);大豆油(鐵嶺北亞藥用油有限公司,注射用);大豆磷脂(靜脈注射用,磷脂酰膽堿含量:72%,德國Degussa公司);泊洛沙姆188(LutrolF68,德國BASF公司);吐溫-80(靜脈注射級,上海申宇醫藥化工有限公司);注射用甘油(浙江遂昌甘油廠);其余試劑均為分析純。2方法與結果211pH調節法制備不含助乳化劑泊洛沙姆188的DS脂肪亞微乳制備工藝參考文獻4,并加以改進。基本的制備方法為:在85恒溫水浴攪拌下將0105、0104、0103gDS原料藥分別與15g大豆油、112g大豆磷脂、0101g助乳化劑吐溫-

13、80混合,攪拌溶解成透明均一的油相溶液。上述制劑相對應的為處方號1、2、3,在油相保持澄明狀態下將所制油相溶液滴加在70恒-1溫水浴、250rmin攪拌下的溶有212g甘油的水相中,在20min內滴完。將油相、水相充分混合后,共得混合物約80-1mL,再以高速剪切機20000rmin條件下充分剪切,然后將其在高壓均質機中以500個大氣壓力均質3次即得初乳,再-1在快速振搖的情況下向其中緩慢滴加015molL磷酸溶液,調節初乳pH至417。將得到的乳劑用去離子水定容至100mL后,再在800850個大氣壓力下均質5次,用注射器將所得乳劑轉移至10mL西林瓶中,充氮氣后加蓋密封,取微量乳劑測定粒徑

14、,模仿實際生產中的滅菌過程在沸水中煮30min,得最終產品,取微量乳劑再次測定其粒徑。212pH調節法制備含有泊洛沙姆188的DS脂肪亞微乳基本的制備方法同“211”項。其中,助乳化劑吐溫-80和泊洛沙姆188的加入方法以及用量的多少見表1。213乳劑中乳滴粒徑、乳劑pH的測定-電位、)測定其粒徑、將樣品稀釋并在室溫下(25-電位;采用pH計測定其pH。214乳劑中DS包封率的測定1966ChinaPharmacy2008Vol.19No.25由圖1可知,DS的出峰時間在6152min左右,在DS的出峰時間及其左右無其它雜質峰,說明采用的方法不干擾DS的分析。21413標準曲線的繪制。以流動相

15、配制系列濃度的DS溶液并按“21411”項下色譜條件進樣測定峰面積。以峰面積(A)對相應的濃度(C,gmL-1)進行直線回歸,得回歸方程A=791472C11379(r=019998)。結果,DS檢測濃度的線性范圍-1為505000gmL。21414方法回收率。采用含有DS濃度為011、115、4g-1mL的流動相溶液進樣并測定其峰面積,代入回歸方程求得實測濃度。與標準曲線計算所得濃度相比,高、中、低濃度的回(9818±(9912±收率分別為(9911±319)%、217)%、713)%。-121415精密度試驗。采用濃度為011、115、4gmL的DS流動相溶液

16、進樣并測定其峰面積,代入回歸方程求得實測濃度,每個樣品測3次。計算得日內RSD(同日內測3次)分別為11932%、11592%、21039%,日間RSD(每天測定1次,連續3d)分別為21464%、31015%、21429%。21416乳劑中DS含量的測定。用移液管吸取DS乳劑1mL,置于50mL容量瓶中,加10mL乙醚,然后加約30mL甲醇,充分搖勻后超聲15min,待容量瓶冷卻至室溫后加甲醇至刻度,取上清液經012m微孔濾膜過濾,用甲醇稀釋至一定刻度,測定其中SD含量(W乳)。21417水相中DS含量的測定。將乳劑以超高速離心機在-170000rmin、10條件下離心2h,可得油水分層的體

17、系,取下層水相,用注射器吸取后用甲醇稀釋至澄明,經012m微孔濾膜過濾后,測定其中DS含量(W水)。DS的包封率計算公中國藥房2008年第19卷第25期醫院制劑硼酸滴耳液的制備方法改進壽張軒*,金雪(浙江省人民醫院,杭州市310014)中圖分類號R92712;R987文獻標識碼A文章編號1001-0408(2008)25-1967-02摘要目的:改進硼酸滴耳液制備方法。方法:利用超聲波代替水浴加熱促進硼酸溶解以制備滴耳液,并對上述2種制備方法進行比較。結果:所制制劑為無色澄清液體,質量檢查等均符合浙江省醫院制劑規范;與水浴加熱法相比,超聲波法可顯著縮短制備(18±所消耗的時間,分別為

18、(29±412)、114)min。結論:該制劑改進的制備工藝簡便可行,質量穩定可控。關鍵詞硼酸滴耳液;超聲波;方法改進;質量控制ImprovementofPreparativeMethodofBoricAcidEarSHOUZhang-xuan,JINXue(ZhejiangProvincial,China)ABSTRACTOBJECTIVE:Toimppeardrops1METHODS:Boricacideardropswerepreparedusingulttgtoacceleratethesolutionofboricacid,andacomparisonwasconducte

19、dthodthewaterbathheatingmethod1RESULTS:Thepreparedboricacideardropswerecolorlesssuliq,whichmetthestandardstatedbythe“StipulationsofclinicalpreparationsinZhejiangProvince”intests,andcontent1Byultrasonicmethod,thetimespentforpreparingboricacideardropswasshorter(29±412)minthanbywaterbathheatingmet

20、hod(18±114)min1CONCLUSION:Theimprovedpreparativemethodforboricacideardropsissimpleandfeasibleandthequalityofthepreparationisstableandcontrollable1KEYWORDSBoricacideardrops;Ultrasonicwave;Improvement;Qualitycontrol式:包封率=1(W水×乳劑中水相所占體積比例/W乳)×100%(乳劑中水相所占體積比例在本試驗中為85%)。215結果測得并計算各處方滅菌前、后

21、粒徑、乳劑pH和-電位、包封率的結果見表2。表2各處方粒徑、-電位、pH和包封率測定結果(n=3)Tab2Theparticlesize,-potential,pH,entrapmentefficiencyofformula(n=3)處方號12345678910滅菌前粒徑182.3±37.9180.1±36.9178.5±56.3197.4±44.2196.1±39.6186.1±36.5190.7±43.1191.8±58.5187.1±52.9196.3±51.8滅菌后粒徑278.7

22、7;71.1215.2±55.3195.2±54.3202.7±51.3237.6±64.1223.0±68.4213.7±49.6222.4±56.9247.0±63.5232.9±72.6-電位23.6127.4724.9813.7417.7816.1315.9211.7712.9715.36pH5.875.825.865.725.795.815.805.725.745.69包封率98.398.799.395.693.796.394.697.193.893.5選擇磷酸作為pH調節劑,因為其是人體自身的

23、生化組成物質,并且作為一種三元酸,其與乳劑中的鈉離子可形成緩沖鹽系統,這樣可穩定乳劑的pH,進而使包封率保持在穩定狀態。本文以水中易溶的解離型化合物DS為模型,研究了該種化學結構的藥物在制備O/W型乳劑的過程中使用助乳化劑泊洛沙姆188對其乳滴粒徑、乳劑pH和包封率的影-電位、響。發現調節其pH值至417時,無論使用泊洛沙姆188與否,DS在乳滴中的包封率都可保持在90%以上,并且通過試驗結果可知,在處方中添加泊洛沙姆188后,經過高溫滅菌后的乳劑,相比于未添加泊洛沙姆188的處方粒徑增大較為明顯,-電位絕對值有較大幅度的降低,乳滴對DS的包封率略有降低,這些現象說明相對于添加了泊洛沙姆188的DS脂肪亞微乳處方,未添