1、藥品不良反應知識專題講座藥物是人們與疾病作斗爭的重要武器，它具 有兩重性，一方面是預防和治療疾病的重要手段， 另一方面它又可能引起一些不良反應，甚至導致 另一些疾病。能夠引起不良反應的藥物很多，按 其來源分類，可包括植物藥、動物藥、礦物藥、 抗生素、生物制品、人工合成藥、中成藥等；如 果按照藥理作用分類，其幾乎可以包括迄今為止 臨床應用中所有類別的藥物。藥品不良反應可侵及人體的各個器官和系 統，包括呼吸系統、循環系統、消化系統、血液 系統、神經、精神系統等等，以及致突變、癌變 和畸形等。藥品不良反應具有自限性特點，發現早，處 理及時，大部分患者都可以自行恢復。如果已經 出現了嚴重反應甚至影響到

2、人體的組織器官功 能，除停藥外，還應及時進行對癥處理和治療。了解和學習有關藥品不良反應的相關知識， 加強醫務人員和患者在用藥過程中的監控意識， 是保證安全合理用藥， 提高醫療質量的重要環節。一、藥品不良反應基本概念（一）藥品不良反應的定義藥品不良反應 （ Adverse Drug Reactions ，簡 稱 ADR ）主要是指合格的藥品在預防、診斷、治 療疾病的過程中，在正常用法、用量情況下出現 的與用藥目無關的有害反應。這些反應不同程度 地損害著人體健康，甚至危及生命。嚴格地講， ADR 主要是指常規劑量下出現與 治療目的無關的有害反應；而廣義的藥品不良反 應還應包括超劑量給藥、意外給藥、

3、蓄意給藥、 藥物治療錯誤、藥物濫用、藥物相互作用引起的 各種不良后果。據此，藥品不良反應的判定必須 具有以下三點：第一 、藥品必須是合格的。所謂合格藥品， 指的是符合我國藥品管理法和國家藥品標準 并經藥品監督管理部門批準生產的藥品。假藥、 劣藥產生的不良后果不屬于藥品不良反應范疇。第二 、患者使用藥品和醫師指導用藥必須符 合藥品說明書的規定或沒有違反藥品的配伍禁忌 以及用法用量。誤用、濫用藥物所造成的后果不 屬于藥品不良反應。第三 、藥品不良反應的發生與用藥目的無關 或出乎事先預料。以上三個要素缺一不可，必須同時滿足才可 鑒定為 ADR ，這與由人為過失造成的藥品糾紛不 同。 對 ADR 進行

4、嚴格的界定， 是正確診斷和救治 由 ADR 引起的機體有害反應的基礎， 同時也有利 于區分 ADR 和其他形式的藥品糾紛， 以利于法律 責任的認定。（二）藥品不良反應分類1、按藥理學分類Rawlins 等在 1977 年首先提出了一個簡便的 ADR 分型方法，把不良反應分為兩種類型，即A型和B型。A型（增強型）反應指因某種藥物正常的藥理作用過強而引起的反應。這類反應可根據藥物的 藥理學特性預知 ,通常呈劑量依賴型，如普萘洛爾 引起的心動過緩。A型反應較常見，一般可以預知， 發生率較高但死亡率較低。B型（奇特型）反應指與藥物正常藥理作用無 關的、新的或異常的不良反應。這類反應通常不 可預知亦難以

5、發現，包括變態反應，致癌、致畸、 致突變等。B型不良反應發生率較低，但死亡率高， 如青霉素過敏，氯霉素引起再生不良性貧血等。2、按嚴重程度分類及分級（ 1）按 ADR 的嚴重程度分類 輕度：不需要治療，不會使原有疾病復雜化， 引起反應的藥物可以不必停用，也可能要停用， 停用后即消失；中度：癥狀明顯，但對重要器官或系統只有 中度損害， 需要治療或住院或延遲出院超過 1 天；重度：致使或危及生命，甚至使病人壽命縮 短，有嚴重的生命器官或系列損害（即使是一過 性的），反應延續有大于 1 月的。（ 2 ）按 ADR 嚴重程序分級1 級：輕微的、非進展性反應，如輕微頭痛；2 級：較重的非進展性反應，為嚴

6、重的頭痛；3 級：可能影響正常生活的慢性效應， 或一段 時間間歇性地影響日常生活；如支氣管哮喘、癲 癇等；4 級：長期影響日常生活的慢性效應， 但不是 致使或縮短壽命的效應；5 級：可縮短預期壽命， 但不會直接危及生命， 如高血壓；6級：12年內可致死，但不是急癥；7 級：危急的致命的反應，可在一年內致死， 如嚴重的心律失常等。3、按 ADR 因果關系分類（ 1 ）肯定的（ definite ） ADR ： 用藥后反應 的時間上是合理的，或已測出體液或組織中相應 藥物濃度，該反應涉及藥物的已知反應形式，在 停藥后反應消失，再給藥時（稱為再暴露）反應 再現（稱為激發試驗） 。2 ）很可能的 （p

7、robable）ADR ： 用藥后反應 在時間上是合理的，反應與藥物已知作用相符， 停藥后反應消失，且患者的臨床的已知特征對此 反應不能作出解釋。（ 3）可能的 （possible）ADR ： 用藥后反應出 現的時間合理，反應與該藥的已知作用相符。但 原有臨床情況及其它療法的關系也能導致此種反 應。（ 4 ）可疑的 （doubtful）ADR ： 給藥與反應時 間順序相關， 不遵循“可疑藥物”的已知 ADR 類型， 能用已知病人的臨床狀況的特征來解釋。二、影響藥品不良反應發生的因素引起ADR的因素很復雜，目前可將其歸納為 機體方面的因素和藥物方面的因素兩大類。（一）機體方面的因素1、用藥者的種

8、族和民族的影響 研究發現，一些藥品不良反應在不同種族、 民族用藥者身上的情況存在差別。例如，許多藥物進入體內后需要經過乙酰化 過程而被代謝轉化，乙酰化過程有快型和慢型。如日本人、愛斯基摩人中慢乙酰化者很少，而歐 美白種人，慢乙酰化者可達 50% 60% ，中國人 中慢乙酰化者約占 26.5% 。抗結核藥物吡嗪酰胺引 起肝臟損害的發生率在非洲黑人中約為 3.6% ，而 在香港人中可達 27.3% 。甲基多巴誘發的溶血性貧 血，高加索人直接抗球蛋白試驗陽性者可達 15% ， 但印度人、 非洲人和中國人中卻很少出現陽性者。2、用藥者性別的影響 通常女性對藥品不良反應的敏感性較男性更 強。例如有人報道

9、，保泰松和氯霉素引起的粒細 胞缺乏癥，女性的發生率為男性的 3倍。氯霉素引 起的再生障礙性貧血，女性約為男性的 2倍。但是 有時候也有男性比女性多的情況，如有人調查發 生藥物性皮炎的情況，男女之比約為 3： 2。此外女性在月經期、妊娠期、哺乳期時服用 藥物，發生藥品不良反應的幾率較平常要高。尤 其在妊娠期、哺乳期還可能累積到胎兒或新生兒 的健康。例如嗎啡可通過胎盤引起胎兒的呼吸中樞損害，可使新生兒出現戒斷癥狀。沙丁胺醇可 使孕婦的胎兒心跳加快等。3、用藥者年齡的影響 因為嬰幼兒的臟器功能發育不健全，所以較 成人而言其對藥物作用的敏感性更高。這是因為 嬰幼兒或新生兒藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能

10、差，藥物容易通過血腦屏障，故更易造成不良反 應的發生，而且其臨床表現常與成年人不同。兒 童往往對中樞抑制藥、影響水鹽代謝和酸堿平衡 的藥物更容易出現不良反應。老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥 物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等情況， 故藥品不良反應的發生率一般也較高。4、用藥者血型的影響 血型對藥品不良反應的影響目前報道雖還不 是不多。但已經發現，少數婦女服用口服避孕藥 以后能引起靜脈血栓，且A型血的婦女中出現這種 不良反應的發生率比 O 型血的婦女高。5、用藥者病理狀態的影響用藥者的病理狀態也能影響藥品不良反應的 臨床表現和發生率。例如便秘的患者，口服藥物在消化道內停留 的時間長，吸

11、收量多，容易引起不良反應；有腦 膜炎或腦血管疾病的患者，用藥后容易誘發神經 系統的不良反應；有中耳炎或有中耳炎病史的患 者，小劑量的氨基糖苷類抗生素也能引起的聽覺 神經的損害；有潛在消化道潰瘍的患者，低劑量 的布洛芬也能引起消化道出血。6、肝臟疾病的影響許多藥物進入人體后，主要經過肝臟進行代 謝轉化。因此，當用藥者患有肝病時，由于肝細 胞微粒體內的藥物代謝合成減少，可使藥物的清 除速率降低，使藥物的血漿半衰期延長，造成藥 物在體內的停留時間過長。同時由于長期的肝臟 疾患可引起肝臟的蛋白合成作用減弱，造成血中 血漿蛋白含量減少，故可致使血漿蛋白與藥物的 結合力降低，引起游離藥物的血濃度升高，而引

12、 起藥品不良反應。同樣由于一些肝病患者的膽汁 排泄功能同時也存在損害的可能，故部分經膽汁 排泄的藥物也會因為排泄受阻，造成體內藥物血 濃度增加，引起不良反應。此外，一些進行了門 腔靜脈吻合術的肝硬化病人，藥物經消化道吸收 后可直接進入體循環，可受迅速升高的藥物血濃 度的影響而引起不良反應。7、腎臟疾病的影響 腎臟不僅是藥物及其代謝產物的重要排泄器 官，也是人體內僅次于肝臟的藥物代謝器官。在 腎臟疾病或腎功能不良時，部分在腎小管內進行 代謝的藥物如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、 5羥色胺、苯乙胺、胰島素等，其代謝轉化就會 受到影響而造成體內血藥濃度的改變引起不良反 應。同時由于病人血中大量的蛋

13、白質可因蛋白尿 而丟失，使藥物與血漿蛋白的結合減少，游離型 藥物含量增加，藥物血濃度可維持較高水平，從 而引起一些不良反應。在腎臟疾病時，常伴有機體脂肪的丟失，使 藥物進入人體后在脂肪庫中的貯存減少，也容易增加藥物的血濃度而引起不良反應。8、飲酒和食物的影響 一方面，飲酒可以使消化道血管擴張、增加 藥物的吸收，從而引起一些不良反應。另一方面， 長期飲酒也可造成肝功能的損害，使許多藥物的 不良反應增加。此外，乙醇本身還是許多藥物代 謝酶的誘導劑，可以加速一些藥物在人體內的代 謝轉化，降低療效。反之，一些藥物也會加重乙 醇對人體的損害。例如雷尼替丁能減少胃液的分 泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害。甲

14、硝唑有抑 制乙醛脫氫酶的作用，可加重乙醇的中毒反應。富含脂肪的食物能增加機體對脂溶性藥物的 吸收，在較短時間里達到較高的血濃度。長時間 的低蛋白飲食或營養不良，可使肝細胞微粒體酶 活性下降，藥物代謝速度減慢，容易引起不良反 應。維生素 B6 缺乏時，可加重異煙肼引起的神經 系統損害。富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌魚、 雞肝等能促進去甲腎上腺素的釋放，引起血壓升（二）藥物因素1、自身藥理作用的影響藥物本身的不良作用可引起患者產生不期望 的或有害的反應，造成損害。如鏈霉素的毒性作 用可引起第八對腦神經損害，造成聽力減退或永 久性耳聾；長期大量使用糖皮質激素能使毛細血 管變性出血，以致皮膚、粘膜出現

15、瘀點、瘀斑， 同時出現類腎上腺皮質功能亢進癥等。2、藥物不良相互作用的影響藥物與藥物、藥物與食物、藥物與疾病的不 良相互作用一方面造成藥物治療作用減弱，導致 治療失敗，另一方面使毒副作用增加或治療作用 過度減弱而危害機體。如異煙肼引發肝損傷的發 生率為 0.1% ，但與利福平合用時，肝損傷的發生 率比單用時高出 10 倍。3、藥物制劑質量、藥物雜質、藥物污染等因 素的影響制劑的安全與主要成份的質量、分解產物和 副產物，以及制劑中的溶劑、穩定劑、色素、賦 形劑等都有一定的關聯。如冠心平中的不純物質 對氯苯酚是引發皮炎的原因。 1937 年美國發生的 磺胺酏劑中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶劑 而

16、引起的不良反應， 這個事件共造成 107 人死亡。4、藥物劑量、劑型等的影響對于一些個體而言，盡管其 用藥量是在合格 范圍內，但用量稍大一些，也會發生不良反應， 甚至中毒反應。同一種藥物，當劑型不同，其在 體內的吸收也不同，即生物利用度不同，如果不 掌握正確劑量也會引起不良反應。三、常見的藥品不良反應及臨床癥狀 臨床上最常見的藥品不良反應主要有副 反 應、毒性反應、過敏反應和繼發感染四大類。副反應 是指與藥品的藥理學活性相關但與 用藥目的無關的作用。一般都較輕微，多為一 過性可逆性功能變化， 伴隨治療作用同時出現。毒性反應 是由于病人的個體差異、病理狀 態或合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量

17、 時造成某種功能或器質性損害。變態反應 是由于藥物或其代謝產物刺激機體而發生的不正常的免疫反應，治療量或極少 量都可發生。臨床主要表現為皮疹、血管神經 性水腫、哮喘、過敏性休克、血清病綜合征等。繼發感染 也稱二重感染，常見于抗菌藥物 應用后出現的一些生態不良反應。常見的臨床癥狀可有 :（一）藥物的變態反應藥物的變態反應是與藥物的藥理作用和劑量 無關的一種免疫反應。藥物的變態反應又可分為 四型：I型（速發型）變態反應是由于藥物或其代謝產物與組織肥大細胞和 嗜堿細胞的 IgE 抗體結合后釋放的活性介質，如 組胺、 5- 羥色胺和花生四烯酸衍生物等導致的變 態反應。臨床表現主要為鼻炎、蕁麻疹、血管性

18、 水腫、支氣管哮喘等，嚴重者甚至可以導致過敏 性休克。II型（細胞毒型）變態反應 當藥物與體內 IgG 、IgM 或 IgA 抗體結合后，即與細胞膜蛋白質形成抗原抗體復合物，在補 體作用下細胞溶解。臨床表現為血小板減少癥、 溶血性貧血、白細胞減少癥等。川型（免疫復合物型）變態反應是由于藥物與體內 IgG 抗體結合后，在補體 參與下損傷內皮細胞的變態反應。臨床表現為發 熱、關節炎、淋巴結腫大、蕁麻疹、皮疹、支氣 管哮喘等。W型（遲發型）變態反應是藥物與蛋白質形成抗原免疫復合物致敏 T 淋巴細胞，再與相應抗原結合后產生炎癥反應。 臨床表現癥狀主要為皮膚發炎。藥物全身性的變態反應，還可表現在出現患

19、者不明原因的發燒等藥熱現象，其發生率約為 3%5%。藥疹等全身過敏現象，臨床表現為各 種皮疹、蕁麻疹、皮炎、血管神經性水腫等。二）肝損害肝臟是人體內藥物濃集、轉化和代謝的主要 器官，也最容易遭受藥物或毒物的損害而致病。 很多藥物在肝藥酶作用下被代謝，藥物本身或其 代謝產物可影響和損害肝臟， 嚴重者可造成死亡。 在藥品不良反應的損害中，有10%15%為肝臟損害。影響藥物肝臟不良反應的因素是多方面的， 其中包括與藥物的劑量、患者的年齡、患者的性 別、肝臟原有的疾患狀況、藥物與肝藥酶的相互 作用以及遺傳素質有關。肝臟損害的臨床癥狀表現不一，這可能與損 肝藥物的種類及引起肝病的激勵不同有關，可表 現為

20、，類似病毒性肝炎或梗阻性黃疸的癥狀，如 發熱、乏力等全身癥狀，以及胃納差、惡心嘔吐、 腹脹、肝區痛、黃疸等消化系統癥狀，或者不同 程度的肝臟腫大、血清膽紅素和轉氨酶升高等， 嚴重者甚至出現進行性黃疸、出血傾向等癥狀。（三）腎損害 腎臟是人體的主要排泄器官，對調節和維持 人體內環境中的體液容量和成份有重要作用。由 于許多藥物及其代謝產物都需要經過腎臟排泄， 所以腎臟最容易受到藥物毒副作用及不良反應的 損害。這些作用包括藥物對腎臟的直接毒性作用、 腎臟對藥物的過敏、藥物引起腎小球的濾過率和 腎血漿流量的改變等。在藥物引起腎臟損害時，人體的其它疾患及 腎臟中許多內在的因素也起著主要的作用，包括 一些

21、全身性疾病，如肝臟代謝疾病、心臟疾病、 代謝障礙、內分泌疾病等均可能影響腎臟對藥物 的耐受性；原有的腎功能障礙程度、腎臟血流改 變、電解質紊亂等也會加大藥物對人體腎臟功能 的影響。腎臟損害的臨床癥狀表現為血尿、結晶尿、 鈣化性腎功能不全或結石等，嚴重者甚至出現腎 病綜合癥或腎功能衰竭。（四）神經、精神系統損害神經系統對血液和氧供應的變化以及藥物的 藥理作用、毒性作用特別敏感，因此對藥品的不 良反應較其它器官更為突出。藥物對神經、精神 系統的損害主要表現為頭痛、高熱、意識障礙及 木僵等、嚴重者可引起機體各個部位神經的損害， 包括視神經損害如白內障、青光眼等；聽神經損 害如耳聾；外周神經損害如神經

22、內水腫或周圍神 經水腫；中樞神經損害如脊髓病變；外周神經損 害如反射消失、肌力損害或錐體外系損害等。藥物引起精神障礙的不良反應主要表現在精 神分裂癥樣反應、精神憂郁、躁狂或激越反應、 過度鎮靜等。（五）消化系統損害人體患病時口服給藥是臨床上應用中最普 遍、最方便、病人最容易接受的一種給藥方式。 藥物口服后，經胃腸吸收而作用于全身。藥物引 起消化系統損害的主要原因是由于藥物直接作用 于細胞結構上，改變了胃腸壁細胞的結構，使細 胞功能受損、或影響了胃腸道的蠕動、或刺激或 抑制了胃腸腺的分泌功能、或過度中和胃酸、或 影響了消化道的血流或淋巴液等原因引起。臨床 上常見的消化系統的藥品不良反應主要表現為

23、口 腔炎；胃腸功能紊亂如惡心、嘔吐、胃部不適、 燒灼、食欲減退、腹瀉或便秘、腹脹或腹痛等； 吸收不良；胃腸炎癥如胃腸炎、潰瘍、出血、穿 孔；甚至出現胰腺炎、腸梗阻、偽膜性腸炎等。（六）造血系統損害造血系統的損害在藥品不良反應中所占的比 例也是比較大的。最常見的主要為引起粒細胞減 少、血小板減少、再生障礙性貧血等。其中再生 障礙性貧血是由于藥物引起骨髓造血細胞增殖與 分化障礙、導致血細胞減少、骨髓造血功能衰竭 所致。可以引起造血系統損害的藥物很多，其中 以保泰松、羥保泰松、氯霉素最為常見。（七）循環系統損害循環系統的損害在藥品的不良反應中主要表 現為用藥后引起心律失常、室性早搏、心動過緩、 血壓

24、下降或休克、竇性心動過速或心絞痛等。心律失常是循環系統藥品不良反應最常見的 癥狀之一，其產生的機理主要包括：藥物直接 作用于心房及心室肌纖維的跨膜動作電位，而引 起傳導異常；藥物通過血流動力學及一般代謝 的間接作用而引起；由于藥物使心肌結構發生 改變所致；以上3種原因的結合等。（八）呼吸系統損害 肺臟也是藥物代謝的重要場所， 經研究證實， 肺臟存在多種藥酶，能代謝某些藥物。藥物所致 肺部的不良反應主要表現為呼吸抑制、 呼吸麻痹、 支氣管哮喘、肺纖維化、肺水腫、肺部繼發性炎 癥等。此外還可出現肺部藥源性疾病的癥狀，例 如藥源性間質性肺炎癥狀如進行性呼吸困難、氣 急等；藥源性過敏性肺炎癥狀如咳嗽、

25、乏力、頭 痛、上呼吸道卡他性炎癥等；藥源性類脂性肺炎 癥狀如咳嗽、咳痰、低熱、氣短等；嚴重者還可 出現肺氣腫、支氣管阻塞、藥源性紅斑狼瘡肺炎 及呼吸抑制等。（九）藥源性三致作用1、致突變作用DNA 堿基核苷酸順序中的基因信息發生改變 可引起基因突變，如果突變作用涉及到整個染色 體，使染色體的結構或數目發生改變，則引起染 色體畸變。基因變異或染色體畸變通過細胞分裂過程被 傳遞到后代細胞 ,使它獲得新的遺傳特性。如果生 殖細胞受到突變影響則可引起畸胎或死胎。抗癌 藥物可引起正常細胞染色體畸變；阿斯匹林、氯 丙嗪、奮乃靜可引起血細胞染色體畸變；絨毛膜 促性腺激素可引起胎兒染色體畸變；氯底芬胺可 引起

26、子宮內膜組織染色體損傷。2、致癌作用：國際癌癥研究機構 （ IARC ）從 1972 年到 1981 年報道評定的 532 種化合物中 22 中有致癌作用， 其中藥物有 4 種，它們是環磷酰胺、已烯雌酚、 溶肉瘤素及結合性雌激素類。可能有致癌作用的 藥物還有甲基芐肼、阿霉素、抗代謝類藥物、灰 黃霉素、苯妥英鈉、硝基呋喃類、保泰松等。3、致畸作用：妊娠 2 周到 3 個月期間是胚胎發育最活躍時期。這個時期用藥不當可引起胎兒畸形，如性激 素可引起胎兒生殖器或子宮畸形；糖皮質激素可 引起腭裂；抗癲癇藥可引起短鼻、低鼻梁；阿斯 匹林可引起眼睛畸形；地西泮、氟哌啶醇、四環 素可引起四肢畸形；氨基糖苷類抗生素可引起先 天性耳聾；