1、舌下脫敏療法在兒童過敏性哮喘中的應用            【關鍵詞】  舌下脫敏療法 兒童過敏性哮喘             The Application of Sublingual Immunotherapy in Pediatric Allergic AsthmaWANG Xiaoling, ZHAO Yiming The Affiliat

2、ed Beijing Childrens Hospital of Capital Medical University, Beijing  100045, China過敏性哮喘（Allergic asthma，AA）是由多種細胞，特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的氣道慢性炎癥，多數患者可檢測出大量IgE抗體。大多數患者對變應原敏感，因而變應原的檢查是過敏性哮喘診斷的必要條件，常見的變應原有塵螨、花粉、動物皮毛等。 變應原特異性免疫治療（Specific immunotherapy，SIT）是目前惟一可能根治過敏性疾病的對因治療方法。1911年，特異性皮下注射免疫

3、療法（Subcutaneous immunotherapy，SCIT）的應用取得了對過敏性哮喘及變應性鼻炎的良好療效。因存在嚴重不良反應，舌下免疫療法（Sublingual immunotherapy，SLIT）由此誕生。與SCIT相比，SLIT安全性高，使用方便，患者依從性好，成為近年來WHO提倡的針對過敏性哮喘及變應性鼻炎的新療法。1  SLIT的發展歷史早在1969年，就有舌下含服變應原用于食物過敏的檢測和治療的文獻報道1。1986年，Scadding GK報道了小劑量SLIT治療變應性鼻炎的隨機雙盲臨床試驗，認為此法比較安全，可避免皮下注射引起的嚴重不良反應，其發展潛力很大2

4、。但是大劑量SLIT的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗直到上世紀90年代才在歐洲陸續開展3。    鑒于SLIT的臨床試驗效果，歐洲變態反應和臨床免疫學會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI）在1993年發表關于免疫治療的意見書時指出SLIT可能是一種潛在有價值的治療方法。WHO在1998年發表了變應原免疫治療：變態反應性疾病的治療性疫苗，建議SLIT可用于成人變應性鼻炎的治療，但是缺乏應用于兒童的足夠證據。2001年由WHO參與制定的變應性鼻炎及其對哮喘的影響（Allergic R

5、hinitis and its Impact on Asthma，ARIA）診療指南，SLIT應用于兒童的安全性首次得到肯定；同時，WHO正式推薦舌下脫敏療法作為替代傳統注射方式的脫敏療法。2004年WHO認可SLIT為治療某些變應性疾病如過敏性哮喘、變應性鼻炎等的主要治療方法之一。2008年Allergy增刊發表了由全球61位學者共同完成的新版ARIA4，明確指出：SLIT可用于治療成人花粉癥；可用于治療螨蟲過敏；可干預變應性疾病的自然進程；可減少新發變應原致敏。目前，SLIT已在部分歐洲國家，以及阿根廷、巴西、海灣國家和南非等地開展。2  SLIT的作用機制  

6、;  SCIT即給患者皮下注射抗原，使患者的免疫系統逐漸耐受變應原，當再次接觸該變應原時，就不再發生過敏性哮喘或變應性鼻炎等癥狀或者是癥狀明顯減輕。    一些臨床試驗和上市后研究均顯示，舌下免疫治療可與皮下注射一樣刺激機體對變應原的免疫反應，表現出良好的療效，但具體作用機制至今尚未明確。目前普遍認為SLIT與SCIT作用機制類似，只是給藥途徑不同。大多數變應原蛋白被舌下豐富的抗原遞呈細胞捕獲后，移行至舌下粘膜下的淋巴組織或附近淋巴結啟動脫敏反應，調節Th1/Th2淋巴細胞平衡，并誘導B細胞產生阻斷性抗體IgG4，進而發揮免疫調節的作用。2.1 

7、; 調節Th1/Th2淋巴細胞平衡    舌下脫敏可以改變變應原特異性T細胞的反應模式，調節Th1/Th2平衡，糾正免疫偏離。研究表明，變態反應是由特異性抗原刺激導致免疫應答中Th1/Th2比例失調及其他原因所致，過敏患者以Th2為主。在不同因素作用下Th0選擇性向Th1或Th2偏移、分化，大量的細胞因子在過敏性炎癥中發揮了重要的作用（表15），如Th1活化后產生的IFN可抑制IgE的合成，而Th2活化產生的IL4、IL5、IL13等則可以協助IgE的合成，并可對炎癥細胞產生影響，其增多是過敏反應發生的主要原因。表1  細胞因子在哮喘發病中的作用（略）&

8、#160;   臨床研究顯示，SLIT可以有效地抑制Th2型免疫反應，降低IL5、IL13等細胞因子的產生，誘導IL10、TGF等合成增加，最終導致特異性CD4+ T細胞對變應原產生耐受。2.2  調節抗原的特異性抗體反應    現在對變態反應機制的普遍認識是：特異性IgE介導的I型變態反應，機體在發生過敏反應時IgE升高。應用SLIT治療后血清特異性IgE下降，同時B淋巴細胞活化產生阻斷IgG類的抗體，主要是IgG4類的持續升高。特異性IgG4作為封閉抗體可以與IgE競爭肥大細胞表面受體，阻止IgE介導的肥大細胞脫顆粒的發生，從而達

9、到臨床治療的效果。另外IgA、IgG1可能也在免疫治療中發揮重要的作用，但在不同的臨床試驗中結果不同，因此SLIT中的抗體反應模式及其機制還需要進一步的研究。2.3  降低促炎細胞的募集和活化    SLIT可以通過抑制變應原激發的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞在炎癥部位的募集，降低局部嗜堿性細胞陽離子蛋白水平，抑制粘附分子表達等過程使效應細胞脫敏感，控制活性介質的釋放，從而減輕或抑制變態反應的發生。3  國外研究評價3.1  SLIT在兒童人群中的療效分析    近幾年來，大量文獻證明SLIT對于鼻炎治療的有

10、效性和安全性，但是對于哮喘的治療價值仍有爭議611。Calamita Z6在一篇SLIT對哮喘臨床療效的系統回顧和薈萃分析中，搜索了1966年以來眾多相關文獻，選擇其中關于SLIT治療成人及兒童哮喘的隨機對照試驗，引用了119篇文獻，包括25項研究和1 706名患者，以治療組與對照組癥狀評分、用藥評分、肺功能的改善等作為指標進行了分析研究，結果顯示經過脫敏治療后，治療組癥狀評分和用藥評分都有顯著下降，同時肺功能也得到明顯的改善；此項分析也指出：舌下脫敏的安全性明顯高于皮下注射組，適用于5歲以下兒童。2008年的一篇關于舌下免疫治療應用于318歲過敏性哮喘兒童的文獻中7，研究者回顧了73篇文獻，

11、包括9項研究，一共有441名患者完成治療。總體來說，SLIT組的癥狀評分和用藥評分均有明顯的減少。2009年有文獻8報道了SLIT應用于516歲過敏性鼻炎和哮喘兒童患者，SLTI組在鼻炎癥狀、用藥評分及哮喘癥狀評分中與安慰劑組比較，均有明顯減少。其效果與成人相似，且耐受性良好。    關于舌下脫敏對兒童哮喘的長期療效，Di Rienzo V等9將60個對塵螨過敏的過敏性哮喘、過敏性鼻炎的患兒采用平行、對照的研究方法，對患兒舌下脫敏治療前、后以及結束治療45年3個時間點進行了療效評估。結果顯示患兒經過45年舌下脫敏治療，舌下脫敏組在哮喘的復發和哮喘藥物的使用方面較治

12、療前明顯降低，而單純藥物治療組則沒有變化。而且更值得注意的是，在舌下脫敏終止后繼續觀察45年，舌下組平均呼氣高峰流量（PEFR）值明顯高于藥物組，其原有臨床療效維持不變，從而肯定了舌下脫敏的長期療效。    舌下給藥同傳統的免疫治療一樣，能起到緩解癥狀和預防的雙重作用。2005年發表的一篇SLIT影響過敏性鼻、結膜炎患兒發展為哮喘的文章中10，研究者得出的結論是：結合季節的SLIT治療3年能夠緩解季節性鼻炎的癥狀并降低花粉熱患兒發展為哮喘的概率。    作為目前最主要的兩種脫敏治療方式，舌下含服與皮下注射之間臨床療效的比較相對缺乏，曾

13、有文獻報道兩種治療方式在療效上無顯著性差異11，12，而舌下脫敏具有更好的安全性，但針對兒童哮喘的研究還比較少，需要進一步的臨床驗證。3.2  SLIT在兒童人群中的安全性分析         與傳統的SCIT相比，SLIT不僅使用方便，患者依從性高，對兒童患者非常適用，而且SLIT最大的一個優勢就是安全性高，自問世以來，無過敏性休克等嚴重不良事件的報道，最常見的不良反應是口舌發癢、胃腸道不適、皮疹，也有報道出現頭痛、鼻炎、便秘等，但通常較輕微，調整劑量后可自行緩解13。   

14、; 為了評價SLIT對兒童吸入性變應原引起的疾病的臨床療效及安全性，通過PubMed搜索在2005年10月至2007年5月期間發表的有關SLIT所有隨機、雙盲、安慰劑對照研究。關于SLIT的有效性共搜集到24項研究，包括1 208名患者，總體研究表明，SLIT能夠有效降低哮喘的發作次數，患者癥狀評分和藥物評分都明顯改善；關于SLIT的安全性共搜集到66項研究，包括4 378名患者，研究表明，SLIT相對于SCIT安全性高，沒有發現嚴重不良反應，尤其是在5歲以下的兒童中也具有很高的安全性。    2009年一篇關于舌下含服標準變應原含片對253名516歲的兒童進行治

15、療的臨床試驗中8，試驗組患者的癥狀和用藥情況比安慰劑組明顯下降，未發生嚴重的和全身性的不良反應，最常見的不良反應是咽喉和口腔瘙癢，但一般比較輕微；Rodríguez Santos O14在25歲過敏性鼻炎和哮喘兒童給予SLIT治療時也得到了類似的結果。4  國內SLIT研究現狀    SLIT在國外應用只有二十幾年的時間，國內起步較晚，1999年才見首次報道15，而且所用產品多為醫院制劑，缺乏雙盲、多中心研究。進入21世紀，關于SLIT的文獻報道逐漸增多。其中浙江我武生物科技有限公司自主研發的舌下脫敏藥物“粉塵滿滴劑”采取了嚴格的標準化變應原，

16、進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果顯示舌下含服標準化的“粉塵螨滴劑”對過敏性哮喘和變應性鼻炎患者進行特異性免疫治療，可顯著改善變應性鼻炎患者的癥狀，減輕輕中度過敏性哮喘患者的癥狀。相關的免疫學機制主要涉及：明顯增加血清中sIgG4的含量13，1617，降低sIgE的水平；減少Th2的細胞因子IL4的分泌，而顯著增加IL2、IFN的水平。說明脫敏治療使變應原特異性應答從Th2轉移到Th1，調節了Th1/Th2細胞之間的平衡18。多項研究均證實該藥物治療安全，不良反應較少。由于SLIT對患者幾乎沒有侵襲性，易于在家中用藥，患者依從性高，長期診療也容易被患者（尤其是兒童）接受。但必

17、須強調的是SLIT應該與其它治療方法結合應用，以便更好的提高免疫治療的成功率。5  目前存在的主要問題    目前，絕大多數學者都比較認可SLIT的效果，但其起效時間慢，一般在治療后13年才能取得療效，尤其是其免疫學機制還沒有像SCIT那樣基本明確，而且SLIT從臨床應用至今也不過二十幾年的時間，時間比較短，還有一些問題需要進一步研究和澄清。當前存在的問題主要有：（1）變應原標準化問題：現在臨床上的變應原主要為天然變應原的直接提取物，成分大多是蛋白質，批次間差異較大；另外國際上也缺乏一個可靠的、對變應原活性進行檢測的標準。（2）有效劑量的確定：SLIT還

18、沒有一個固定的用藥標準，現階段只能用SCIT的劑量作為參考，且變化范圍較大，大約是皮下注射的1001 000倍。（3）臨床機制：SLIT的臨床機制還沒有完全搞清楚，需要進一步的研究。（4）大部分的臨床試驗尚缺乏其治療結束后長期療效及安全性方面的跟蹤資料。（5）由于治療時間長達35年，對于患兒及其家長還存在長期使用的依從性方面的問題。    【參考文獻】  1Morris DL. Use of sublingual antigen in diagnosis and treatment of food allergy J. Ann Allergy,

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