1、    特殊類型的骨髓增生異常綜合征             作者：佚名時間：2007-11-22 12:19:00                     近年來發(fā)現(xiàn)有一些特殊類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)，不能為FAB標準所包括，現(xiàn)

2、對其綜述如下。 1早期骨髓增生異常綜合征(Early MDS) Hamblin1認為下列情況是尚未到MDS階段或MDS早期：僅一系或兩系出現(xiàn)輕度病態(tài)造血；僅一系血細胞減少；僅大紅細胞增多而無貧血。Anttila2等檢測了15例老年人大紅細胞性貧血異常克隆的分子或細胞生物學參數(shù),發(fā)現(xiàn)降鈣素A基因5區(qū)甲基化、N-ras基因在密碼子12和13處的點突變、體外外周血祖細胞集落形成異常及骨髓細胞染色體核型改變，不論是否符合MDS標準組都有上述異常,認為不符合MDS標準組的病例，可能是處于干細胞疾病早期，為早期MDS。對于尚無明顯病態(tài)造血，不完全符合FAB標準的病例，經(jīng)分子生物學、細胞遺傳學和免疫學等可證

3、明異常克隆存在，有助于診斷早期MDS。 2伴多系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥(RCMD) RCMD為一組嚴重的多系血細胞減少伴多系病態(tài)造血的MDS，無原始細胞增多，無單核細胞增多，無Auer小體，與難治性貧血/難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞增多(RA/RAS)以外的MDS標準明顯不符，故多歸為RA/RAS3。但典型RA/RAS的形態(tài)異常和臨床改變主要在紅系(貧血)上，而RCMD除紅系以外，尚有明顯的粒系或(和)巨核系的異常。Rosati等3同期比較了RA/RAS、RCMD和難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)，發(fā)現(xiàn)5號(不包括5q)、7號染色體異常和復合染色體改變僅見于RCMD和RAEB組。急性髓

4、系白血病(AML)僅見于RAEB組。RCMD組中位生存期與RAEB組相近，而明顯短于RA/RAS組。RCMD可能為另一亞型MDS。RCMD組未發(fā)生白血病轉化，但預后較RA/RAS組差，與RAEB組相近，說明嚴重的血細胞減少和多系病態(tài)造血與原始細胞增多一樣，均為預后不良的重要指標。界于RA/RAS和RAEB之間的RCMD也許說明MDS發(fā)病早期可能由紅系開始，再進一步累及非紅系。 3急性骨髓增生異常伴骨髓纖維化(AMMF) AMMF是一種臨床過程急進的MDS伴骨髓纖維化(MF)4。起病年齡多大于50歲，表現(xiàn)急性骨髓衰竭癥狀，無肝脾腫大，全血細胞減少，可見輕度大小不均、破碎、淚滴狀紅細胞和有核紅細胞

5、，偶見原始和幼稚粒細胞，骨髓三系細胞增生伴病態(tài)造血。AMMF診斷主要依靠骨髓活檢：骨髓纖維極度增生，有時呈破壞性，可有局灶性膠原纖維沉積（骨髓硬化癥進展的標志）或(和)局灶性沿骨小梁排列的成骨細胞的活性增高；大量的異常巨核細胞增生；原始細胞中度增多，但無成片狀或大的簇狀分布，通常在0.100.20之間；殘存粒、紅系成熟過程中的前體細胞。AMMF臨床經(jīng)過兇險，死于骨髓衰竭或轉化為AML，化療緩解率低，生存期小于1年。有人建議將AMMF列為MDS的一個亞型，并將以前所稱的急性骨髓硬化癥和惡性骨髓硬化癥包括在內4。 4白細胞異常染色質凝集綜合征(SACCL) 白細胞異常染色質凝集(ACCL)可見于M

6、DS、AML、骨髓增殖綜合征(MPS)、反應性病態(tài)造血，但MDS中SACCL可達75%以上。外周血單核細胞絕對值1.0×109/L，嗜堿粒細胞不高，白細胞堿性磷酸酶(LAP)積分高低不一。特征性改變是成熟粒細胞核染色質呈大的塊狀凝集，以清晰的常染色質帶分開，使整個核染色質呈碎塊狀而不見分葉狀核，出現(xiàn)ACCL現(xiàn)象，且ACCL比例可隨病情進展及白細胞增多而增多5,6。骨髓為高增生性，粒系增多，可見三系病態(tài)造血，嗜堿、嗜酸粒細胞比例不高。Ph染色體陰性，DNA分析未發(fā)現(xiàn)超倍體克隆，ACCL的出現(xiàn)可能與異染色質、常染色質比例改變有關6。SACCL臨床感染出血重，轉白率低，生存期短，形態(tài)學有特

7、征性改變，提示其可能為一獨立的MDS亞型，但有人認為其僅為MDS病態(tài)造血的一種表現(xiàn)。 5伴病態(tài)造血的慢性中性粒細胞白血病(CNL-D) CNL-D除CNL改變之外，外周血和骨髓均有以粒系為主，伴紅系或(和)巨核系的病態(tài)造血。LAP積分不一，Ph染色體陰性，對治療反應差，部分病例轉化為AML-M1型。因而認為其可能是一種少見的與慢性粒-單核細胞 白血病(CMML)類似的MDS亞型7。 對于兼有MDS和MPS特點的病例，爭論較多。FAB協(xié)作組提出CML、CMML、不典型CML(aCML)可通過形態(tài)學區(qū)分，三者存在部分重疊8。但隨后的研究發(fā)現(xiàn),雖然aCML預后差，但形態(tài)學表現(xiàn)不均一，亦無一致性染色體

8、異常9。考慮aCML為一種獨立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS的一個轉化階段。與研究MDS和MPS間區(qū)別的方向相反，Neuwirtova等10提出了一個廣義的混合性骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖綜合征（mixed mDS-MPS）概念，包括了所有外周血有白細胞或(和)血小板增多的MDS。作者認為可能在細胞分化程序紊亂的同時，細胞增殖程序也有上調性改變，所以出現(xiàn)了MDS-MPS。雖然MDS-MPS可將SACCL、CNL-D、aCML、CMML包括在內，但其臨床表現(xiàn)、形態(tài)學特征、染色體異常、祖細胞培養(yǎng)、生存期與其他的MDS無顯著差異，不具有獨立預后意義。故MDS-MPS作為獨立亞型提出尚值得商榷

9、。 6低增生型MDS( Hpo-MDS) 3069歲與70歲以上MDS患者組中位骨髓細胞容積分別為50%和35%，經(jīng)年齡校正后，二組分別有20和9的病例骨髓細胞容積低于正常平均值11，說明MDS骨髓低增生是一個較普遍的表現(xiàn)。其中RA最多，RAEB次之，而RAS、難治性貧血伴原始細胞增多轉化型(RAEB-t）、CMML較少12,13。診斷主要依靠骨髓活檢,骨髓細胞容積30或60歲以上者20即可診斷。鑒于骨髓增生度隨年齡增高呈下降趨勢，且MDS中老年患者多，Tuzuner等12建議用年齡校正后的骨髓細胞容積為標準。Fohlmeister等14報告Hpo-MDS病理特點為骨髓結構紊亂，病態(tài)巨核細胞增

10、生明顯，常伴有輕度骨髓纖維化。最近，Maschek等13提出，與正常或高增生型MDS相比，Hpo-MDS間質反應明顯，乳突狀細胞增多，局灶性或(和)間質性淋巴細胞浸潤顯著，而網(wǎng)硬蛋白增加不明顯。Hpo-MDS的外周血和骨髓其余各項參數(shù)、FAB分型、核型、AML轉化率和生存期與正常或高增生型MDS之間無統(tǒng)計學差異12,13。骨髓的低增生性無預后價值。 7兒童MDS 兒童MDS年發(fā)病率約4.0/10萬，占同期兒童血液腫瘤的9，與兒童AML發(fā)病率相近15。基本可依FAB標準分型，但RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。約1/3兒童MDS繼發(fā)于有發(fā)生MDS/AML傾向的基

11、因異常性疾病，此類兒童MDS發(fā)病早，多小于2歲，但異常克隆標志檢測陽性率、AML轉化率低于原發(fā)性兒童MDS15,16。但某些疾病如細胞線粒體病，血液系統(tǒng)病態(tài)造血可能是其多系統(tǒng)累及表現(xiàn)之一，而并不存在惡性的MDS克隆16。 幼年型粒-單核細胞白血病(JMML)是一種特殊類型的MDS，主要發(fā)生在小于5歲的男孩，有肝、脾腫大，皮膚浸潤，外周血白細胞、單核細胞增多，骨髓原始細胞增多，染色體改變以單體7多見，體外培養(yǎng)髓系集落形成細胞可特發(fā)性生長，髓系前體細胞對細胞生長刺激因子，尤其是GM-CSF敏感性增高17。1994年國際粒-單核細胞白血病工作組提出了JMML這一名稱，診斷標準15如下：白細胞計數(shù)13

12、×109/L；單核細胞絕對值1.0×109/L；外周血存在幼稚粒細胞(中幼、早幼、原始粒細胞)；骨髓穿刺原始細胞0.30；除外t(9;22)(q34;q21)或bcr/abl重排。 兒童MDS與成人MDS相比，臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號染色體的改變15,16。 8治療相關性MDS(t-MDS) t-MDS 和治療相關性AML(t-AML)是抗腫瘤治療遠期并發(fā)癥之一。70 t-AML由t-MDS進展而來，約占AML的102018,19。一般t-MDS/t-AML中位潛伏期45年18。    

13、60;t-MDS的發(fā)生和個體敏感性，烷化劑、DNA拓撲異構酶(Topo)抑制劑使用，化療強度、持續(xù)時間有關；與放療和原發(fā)病的相關性較小。烷化劑中苯丁酸 氮芥、馬法蘭致白血病作用最強，噻替哌次之，環(huán)磷酰胺和treosulfan最弱。放療的致白血病作用較化療弱。動物實驗和臨床觀察表明，大劑量放療組的t-MDS/t-AML發(fā)病率低于小劑量放療組，可能大劑量放療對骨髓細胞致死的同時也殺死了可能有惡變的細胞，而小劑量放療卻可能產(chǎn)生更多的帶有損傷和突變的細胞20。自體骨髓移植(ABMT)的t-MDS/t-AML發(fā)病率為918，異基因骨髓移植則很少有t-MDS/t-AML發(fā)生，可能是ABMT宿主細胞在移植前

14、放/化療中有累積性損傷21。 因骨髓病態(tài)造血不顯著和低增生伴纖維化，僅1/51/2的t-MDS可依FAB標準分型22。t-MDS的骨髓衰竭癥狀明顯。骨髓以三系病態(tài)造血為特征，早期主要為紅系異常，可見紅系高增生、巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細胞，粒、巨二系形態(tài)異常較輕微。骨髓纖維化易見。t-MDS中進展的FAB亞型，復合染色體改變多，轉白率高于原發(fā)性MDS，生存期短。t-MDS有三個連續(xù)發(fā)展的時期：全血細胞減少伴病態(tài)造血；癥狀明顯的MDS(RAEB或RAEB-t)；AML。但Topo抑制劑所致者可直接進入AML期，與其它DNA損傷劑所致的AML不同，見附表18,19。Topo抑制劑所致t-AML染色體易

15、位多累及11q23或21q22。 附表不同原因所致t-AML的臨床特點 潛伏期 表現(xiàn) 病態(tài)造血 染色體異常 表型  Topo抑制劑 13年 突然，無先兆 無 易位性多見 M4，M5，ALL  其它DNA損傷劑 46年 有先驅MDS期 有 缺失性(5，7號)多見 M6，M7  t-MDS/t-AML應早期預防和發(fā)現(xiàn)。治療前檢查是否為化、放療高敏性個體，治療中檢查是否有染色體改變和癌基因激活，檢查有陽性發(fā)現(xiàn)者，應盡量選擇非高危方案，并嚴密隨訪。 參 考 文 獻 1Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelody

16、splastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3. 2Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic anaemia in the aged:molecular and cytogenetic findings.Br J Haematol,1995,90:797-803. 3Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytopenia with multilineage dysplasi:further characterizat

17、ion of an “unclassifiable” myelodysplastic syndrome.Leukemia,1996,10：20-26. 4Imbert M,Nguyen D,Sultan c.Myelodysplastic syndromes(MDS) and acute myeloid leukemia(AML) with myelofibrosis.Leuk Res,1992,16:51-54. 5Jane A,Irriguibl e D,Milla F,et al.Abnormal chromatin clumping in leucocytes:a clue to a

18、new subtype of myelodysplastic syndrome.Eur J Haematol,1990,45:209-214. 6Felman P,Bryon PA,Gentilhome O,et al.The syndrome of abnormal chromatin clumping in leucocytes:a myelodysplastic disorder with proliferative features?Br J Haematol,1985,70:49-54. 7Zoumbos NC,Symeonidis a,Kourakli-Symeonidis A.C

19、hronic neutrophilic leukemia with dysplastic features:a new variant of the myelodysplastic syndromes?Acta Haematol,1989,82:156-160. 8Bennet JM,Catovsky D,Daniel MT,et al.The chronic myeloid leukaemia:guidelines for distinguishing chronic granulocytic,atypic chronic myeloid,and chronic myelomonocytic

20、 leukaemia.Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia group.Br J Haematol,1994,87:746754. 9Oscier DG.Atipical chronic myeloid leukaemia,a distinct clinical enticity related to the myelodysplastic syndrome? br J Haematol,1996,92:582-586. 10Neuwirtova R,Mocikova K,Musilova J,et al.

21、Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes.Leuk res,1996,20:717-726. 11Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Bone marrow cellularity in myeloid stem cell disorders:impact of age correction.Leuk res,1994,8:559-564. 12Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Hypocellul ar myelodysplastic syndromes (MDS):new proposals. Br J haematol,1995,91:612-617. 13Maschek H,Kaloutsi V,Rodriguez-Kaiser m,et al.Hypoplas