1、2019.12.23 單親二倍體的產(chǎn)前診斷三體營救配子互補有絲分裂復制Prader-Willi綜合征Angelman綜合征Beckwith-Wiedemann綜合征1.1.單親二體概念單親二體概念uniparental disomy, UPDuniparental disomy, UPD單親二體是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種染色體異常。單親二體是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種染色體異常。單親二體是同二體，是一種異常的同源染色體組合，異二體是一種正常單親二體是同二體，是一種異常的同源染色體組合，異二體是一種正常的組合。的組合。假好像源染色體全都來自父親或母親，那么稱為同二體。同二體異二體每對同源染色體均由父母分別傳送

2、一條染色體組成，稱為異二體。2.2.單親二體的分類單親二體的分類單親二體分為完全性和片段性兩種。單親二體分為完全性和片段性兩種。前者指的是兩條完好的染色體，而后者指的是一對染色體上的某一片段。前者指的是兩條完好的染色體，而后者指的是一對染色體上的某一片段。1 1、完全性單親二體的發(fā)活力理包括、完全性單親二體的發(fā)活力理包括3 3種：種：12341 1、完全性單親二體的發(fā)活力理包括、完全性單親二體的發(fā)活力理包括3 3種：種：三體營救配子互補有絲分裂復制l 視喪失的染色體不同，三體營救可以構(gòu)成正常二體合子1或?qū)е聠斡H二體的發(fā)生2。l 配體互補3以及有絲分裂復制4都可以導致單親二體的發(fā)生。l 圖中灰色

3、細胞表示合子或合子后體細胞1三體營救減數(shù)分裂過程中發(fā)生突變的二體配子與正常配子受精結(jié)合構(gòu)成三體合子。以后，卵裂過程中發(fā)生染色體后期遲滯將其中一條喪失，三體變成二體。假設(shè)喪失的是來自正常配子的那條染色體，而保管在合子里的兩條染色體就是同二體，三體合子變成單親二體。三體合子在卵裂過程中隨機的發(fā)生染色體后期遲滯。假設(shè)喪失的染色體來自二體配子中的其中一條，那么保管下來的兩條同源染色體是異二體。含異二體的細胞繼續(xù)分裂生成正常的細胞。假設(shè)染色體后期遲滯發(fā)生在第一次卵裂過程或者卵裂的早期，胎兒體內(nèi)全部或大部分細胞屬于異二體，或構(gòu)成鑲嵌性三體，使胚胎正常地生長發(fā)育或顯著的減少原來三體的致畸性而使胚胎存活。實際

4、上由三體營救發(fā)生單親二倍體的概率是1/3。12突變的二體配子正常配子受精三體合子染色體后期遲滯將其中一條喪失喪失二體配子中的一條喪失正常配子異二體同二體假設(shè)染色體后期遲滯發(fā)生在第一次卵裂過程或者卵裂的早期，胎兒體內(nèi)全部或大部分細胞屬于異二體，或構(gòu)成鑲嵌性三體，使胚胎正常地生長發(fā)育或顯著的減少原來三體的致畸性而使胚胎存活。實際上由三體營救發(fā)生單親二倍體的概率是1/3。 這是指由減數(shù)分裂突變生成的二體配子和缺體配子結(jié)合受精后產(chǎn)生二倍體的景象。由于這種二倍體含有一對屬同二體的同源染色體，故成為單親二體。2配子互補 缺體配子與正常配子受精構(gòu)成單體合子。在卵裂過程中，單體染色體進展復制變成一對屬同二體的

5、染色體。在發(fā)生染色體不分別的情況下，這一對染色體同時進入一樣的一個子代細胞變成二體，即單親二體。3有絲分裂復制 完全性單親二體可以發(fā)生在任何一條染色體上，但也能夠同時發(fā)生在整套單倍體中一切各號染色體上。也就是說，二倍體細胞內(nèi)全部染色體都只來源于父方或母方，這是完全性葡萄胎和卵巢畸胎瘤發(fā)生的緣由，其遺傳機理是基因印記效應(yīng)。片段性單親二體的發(fā)病機理是細胞分裂過程中同源染色體之間片段互換。 片段性單親二體既可以發(fā)生在生殖細胞減數(shù)分裂過程，也可發(fā)生在體細胞有絲分裂過程。與完全性單親二體一樣，當染色體片段或位點具有基因組印跡效應(yīng)，片段性單親二體就會導致疾病發(fā)生。目前臨床上見到最早發(fā)現(xiàn)最常見的由片段性單親

6、二體引起的疾病是Beckwith-Wiedemann綜合征。 約占該病總病例的20%-25%。此畸變發(fā)生在有絲分裂過程，而且大部分屬父源性單親二體并只限于11號染色體短臂遠端片段上。2 2、片段性單親二體的發(fā)活力理：、片段性單親二體的發(fā)活力理：2 2、片段性單親二體的發(fā)活力理、片段性單親二體的發(fā)活力理Beckwith-WedenannBeckwith-Wedenann綜合征：綜合征：互換123 在胚胎發(fā)育生長早期，體細胞里發(fā)生母源性藍和父源性灰11號染色體短臂p15帶互換，產(chǎn)生11號染色體父源性p15片段單親3)和母源性p15片段單親二體2。 正常的細胞繼續(xù)分裂1。 最后的結(jié)果是產(chǎn)生含三種不同

7、細胞系的鑲嵌體。父源性11p15單親二體導致Beckwith-Wedenann綜合征的發(fā)生。 導致單親二體發(fā)生的易感要素能夠包括非整倍體、孕婦高齡和羅伯遜異位染色體。現(xiàn)實上，16三體是自然流產(chǎn)病例中最常見的常染色體非整倍體，16號染色體單親二倍體的發(fā)生率也相當高。由于非整倍體的發(fā)生與孕婦年齡關(guān)系親密，因此，孕婦高齡也能夠是單親二倍體的易感要素。非整倍體孕婦高齡羅伯遜易位3 3、片段性單親二體的易感要素：、片段性單親二體的易感要素：Uniparental Daisomy 近端著絲粒染色體的單親二倍體在單親二倍體病例中占相當高的比例，其中包括與家族性或新發(fā)性的羅伯遜易位染色體有關(guān)的病例。羅伯遜易位

8、攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中發(fā)生染色體不分別的風險高，有能夠生成包括羅伯遜易位染色體在內(nèi)的二體配子或缺體配子。由二體配子與正常配子受精生成三體合子，然后在卵裂過程中未來源于正常配子的染色體喪失，導致單親二體的發(fā)生。3.單親二體表現(xiàn)型遺傳學病理導致單親二體表現(xiàn)型的發(fā)病機理主要是基因印跡效應(yīng)，其次是常染色體隱性遺傳等位基因的雙等位基因表達。當突變基因位于兩條單親染色體上，單親二體攜帶者就變成突變基因純合子而發(fā)病。此外，剩余三體效應(yīng)也被以為是導致單親二體表現(xiàn)型的一種發(fā)病機理。這是指經(jīng)過三體營救，沒有變成單親二體的少量三體細胞依然殘留在胎盤或其他組織里，并產(chǎn)生異常的表現(xiàn)型，其機理能夠與2號染色體母

9、源性單親二體的16號染色體母源性單親二體的表現(xiàn)型發(fā)生有關(guān)。實際上分析，單親二體的發(fā)生少見。但由于對單親二體確實診困難，其在人群中的詳細發(fā)生率依然不清楚。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)由多種染色體單親二體引起的疾病，除了3、12、17、18和19號等染色體外，其他染色體的單親二體均已報道200多例，其中一部分染色體的單親二體曾經(jīng)證明具有基因組印跡效應(yīng)而表現(xiàn)出病理性變化。Prader-Willi綜合征綜合征(PWS)-15q11.2-q13 Am J Hum Genet,2019,63:1009-1014Genetics and Molecular Biology,2000, 23(4):715-72470-

10、75% 的PWS患者伴有 15q11.2-q13 區(qū)域SNRPN 基因的父源性缺失 產(chǎn)前臨床表現(xiàn): 由于肌張力低下,胎兒宮內(nèi)活動減少 產(chǎn)后臨床表現(xiàn): 早期嚴重的肌張力低下和喂養(yǎng)困難，后期暴飲暴食導致病態(tài)肥胖 發(fā)育緩慢、易激惹、固執(zhí)、強迫性行為等常見，細微智力遲滯特殊面容：杏仁眼、窄鼻梁、嘴角向下、上唇較厚Angelman綜合征綜合征(AS) - 15q11.2-q13Genet Med,2019;12(7):385-395J Med Genet,2019;40:87-95Am J Hum Genet,2019,64:385-396發(fā)生率為1/10000-1/1500068% 的患者存在15q1

11、1.2區(qū)域5-7 Mb的缺失缺失片段與PWS一樣，母源性缺失時發(fā)生產(chǎn)前臨床表現(xiàn): 無明顯病癥產(chǎn)后臨床表現(xiàn): 肌張力低下，嚴重的發(fā)育緩慢、智力遲滯，嚴重的言語妨礙、步態(tài)共濟失調(diào)，常伴有不合時宜的大笑和過分興奮等多數(shù)在2-5歲時被診斷 需終身監(jiān)護面容特征：寬大嘴，齒縫寬，尖下頜DiGeorge 綜合征綜合征(DGS)J Med Genet 2000;37:3337Br J Ophthalmol 2019;86:13121321Am. J. Hum. Genet. 2019;64:659667 1.Prader-Willi綜合征Prader-Willi綜合征，又稱愉快木偶綜合征、附睪-侏儒-肥胖-智

12、力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。該病癥1965年由Prader等初次報道，至今已報道的病例有數(shù)百例。 2.Angelman綜合征天使人綜合癥，又稱安格曼綜合癥，是一種基因缺陷而呵斥的疾病。罹患此癥的患者，臉上常有笑容，缺乏語言才干、過動，且智能低下。3.Beckwith-Wiedemann綜合征中文名是貝克威思威德曼綜合癥，是一種先天過度生長的疾病，患者普通在出生前就已有能夠發(fā)生過度生長的情形，出生之后能夠發(fā)生新生兒低血糖，并伴隨有巨舌、臍膨出、半邊肥大等病癥，耳朵上會出現(xiàn)特殊的折痕及小凹陷。其發(fā)生率為1/00，經(jīng)人工生殖技術(shù)出生的嬰兒比例較高。單親二倍體是染色體異常疾病,輕度可以導致某些生理功能妨礙,重者可導致胚胎停育、流產(chǎn)。建議有如以下情況應(yīng)做單親二體檢查 :(