1、三氧化二砷抗實(shí)體瘤作用及其機(jī)理的研究現(xiàn)狀三氧化二砷；實(shí)體瘤；機(jī)理三氧化二種（Arsenictrioxide,As2O3,ATO是中藥砒霜的主要成分，但它又是一種劇毒物質(zhì)。20世紀(jì)70年代我國學(xué)者首先使用三氧化二砷治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APD,并取得了52%92%的完全緩解1。由此受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，近年來研究表明ATO除了能治療血液系統(tǒng)疾病，對(duì)多種惡性實(shí)體瘤如胃癌、食管癌、肝癌等也有強(qiáng)大的抗癌作用，中國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)ATO用于APL和肝臟腫瘤的治療，這些進(jìn)展極大促進(jìn)了其應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐。本文作者將該藥在實(shí)體瘤方面的應(yīng)用及機(jī)理的的研

2、究進(jìn)展綜述如下。1 ATO對(duì)實(shí)體瘤的治療作用1.1 消化系統(tǒng)腫瘤項(xiàng)穎2等報(bào)道，ATO治療16例中晚期肝癌患者，有效率18.6%。朱安龍3等嘗試以動(dòng)脈和靜脈途徑給予ATO,在累計(jì)觀察的67例不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者中，完全緩解率4.5%，部分緩解率35.8%，絕大多數(shù)患者自覺癥狀改善。2004年9月，我國食品藥品監(jiān)督局已經(jīng)正式批準(zhǔn)ATO注射液可用于晚期原發(fā)性肝癌的治療。涂水平4等在三氧化二砷誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)ATO誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的作用與ATO的濃度和時(shí)間存在相關(guān)性。鄧志華等5發(fā)現(xiàn)ATO對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌細(xì)胞均具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)凋亡的作用。沈忠英等6通過研究發(fā)

3、現(xiàn)ATO可作為治療食管癌的輔助藥物。1.2 呼吸系統(tǒng)月中瘤Du7等研究發(fā)現(xiàn)，ATO對(duì)人鼻咽癌低分化鱗癌裸鼠移植瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，使用ATO后腫瘤生長受抑制，腫瘤細(xì)胞密度減少，出現(xiàn)角化細(xì)胞和角化珠；電鏡見細(xì)胞間橋粒增多并互相連接，核漿比例降低，出現(xiàn)大量張力纖維并圍繞核周；增值細(xì)胞核抗原表達(dá)明顯減少。董繼華等8發(fā)現(xiàn)用4mol/L的ATO處理人肺癌GLC-82細(xì)胞株96h后，增殖抑制率可達(dá)81.05%，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。陳黎明9發(fā)現(xiàn)ATO對(duì)口腔鱗癌細(xì)胞具有顯著的體外生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用。1.3 生殖系統(tǒng)腫瘤黃守國等10進(jìn)行系列研究發(fā)現(xiàn)ATO能誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞凋亡，它對(duì)人卵巢癌耐藥細(xì)胞株

4、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力有很強(qiáng)的抑制作用。劉明遠(yuǎn)等11研究表明ATO能誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與降低線粒體膜電位有關(guān)。而呂秀寧等12則報(bào)道其機(jī)制可能與ATO抑制細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性有關(guān)。陳鑫等13研究表明ATO對(duì)人乳腺癌裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，且無明顯毒副作用。Maeda等14在用ATO處理人男性激素非依賴性的前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、DU-145和TSU-PR1時(shí)發(fā)現(xiàn)高濃度的ATO能使細(xì)胞發(fā)生凋亡，并使p38和JNK活化。1.4 其他腫瘤陸地等15研究表明ATO可通過下調(diào)Bcl-xL蛋白的表達(dá)和激活caspase-3誘導(dǎo)人類惡性淋巴瘤細(xì)胞凋亡。童強(qiáng)松等16研究了ATO對(duì)人膀胱癌細(xì)胞株BIU

5、-87的作用，同樣發(fā)現(xiàn)ATO具有抑制腫瘤生長，下調(diào)bcl-2基因表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。2 ATO抗腫瘤的作用機(jī)理2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程。ATO誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)理可能與以下因素有關(guān)：激活有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK信號(hào)通路；抑制端粒酶活性及端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因的表達(dá)17,18;降低線粒體跨膜電位19,20;下調(diào)原癌基因c-myc的表達(dá)21；影響caspase依賴性凋亡通路22等。2.2 抑制月中瘤細(xì)胞增殖Seol等23發(fā)現(xiàn)ATO可顯著增強(qiáng)細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑P21與細(xì)胞周期依賴激酶cdc-2的結(jié)合，導(dǎo)致cdc-2激酶的活性隨時(shí)間的延長而下降，從而

6、使細(xì)胞周期受阻于G2/M期。2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化在臨床上，在ATO治療后第2周部分患者會(huì)出現(xiàn)高白細(xì)胞血癥，難以用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制來解釋。張鵬等24發(fā)現(xiàn)APL患者經(jīng)ATO治療后，早幼粒細(xì)胞下降，中晚幼粒細(xì)胞及桿狀、分葉核細(xì)胞逐漸增多，病情完全緩解，表明ATO能誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞成熟、分化。2.4 直接損傷DNA砷能引起CHOK1細(xì)胞染色體畸變和姊妹染色單體交換，以及DNA斷裂和微核產(chǎn)生，抑制DNA修復(fù)。德國報(bào)道，010mol-L-1的亞種酸鈉能使人全血或淋巴細(xì)胞的分裂指數(shù)隨濃度增大而減少，微核隨濃度增大而增加，單細(xì)胞彗星電泳顯示其彗尾隨砷濃度增大而加長。這一研究中砷的作用濃度與臨床抗腫瘤濃度較一致，且實(shí)驗(yàn)細(xì)胞是人的白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，因而研究中所揭示的砷對(duì)DNA的損傷可能是砷抗腫瘤作用的又一種途徑，而且這種作用與大多數(shù)抗腫瘤藥的作用一樣，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是無選擇性的。2.5 抑制血管生成海清等25在探討ATO對(duì)腫瘤血管生成的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，ATO有明顯的抗月中瘤血管生成作用，并認(rèn)為其機(jī)制可能與破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生及抑制腫瘤組織VEGF表達(dá)有關(guān)。2.6 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移CD44基因編碼產(chǎn)物是一種跨膜糖蛋白，是細(xì)胞黏附分子之一，常出現(xiàn)在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤中，認(rèn)