1、卡博平卡司平培訓治療篇卡博平卡司平培訓治療篇 市場市場五部五部 高翼高翼五駕馬車：強調早期、長期、綜合、個體化的原那么五駕馬車：強調早期、長期、綜合、個體化的原那么宣傳宣傳教育教育自我自我監測監測藥物藥物治療治療體育體育鍛煉鍛煉飲食飲食治療治療糖尿病的治療糖尿病的治療糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療v 非口服藥治療：胰島素非口服藥治療：胰島素v 口服藥治療：口服藥治療：v 促進胰島促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑：細胞分泌胰島素的制劑：v 磺脲類降糖藥磺脲類降糖藥SUs 餐時血糖調理劑瑞格列奈、那格列奈餐時血糖調理劑瑞格列奈、那格列奈v 促進外周組織添加葡萄糖利用的藥物促進外周組織添加葡萄糖利用

2、的藥物:v 雙胍類二甲雙胍雙胍類二甲雙胍v 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物抑制腸道葡萄糖吸收的藥物:v -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑v 胰島素增敏劑胰島素增敏劑TZDs：v 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類血糖的來源和去路血糖的來源和去路U 食物糖類U 肝糖原U 非糖物質血糖 3.95.6 mmol/L來源來源去路去路糖原氧化供能其他糖及非糖物 尿糖消化吸收分解糖異生 合成分解轉化8.3-9.4mmol/L非口服藥非口服藥胰島素或類似物胰島素或類似物v 提高純度，降低免疫原性提高純度，降低免疫原性v 從動物從動物InsIns開展到生物合成開展到生物合成InsInsv 生物合成改良的人生物合成改良的人InsIn

3、s“類似物勝利類似物勝利v 由單一的短效制劑開展到中、長效預混合系列制劑由單一的短效制劑開展到中、長效預混合系列制劑v InsIns給藥方法和注射工具的改良給藥方法和注射工具的改良氨基酸序列氨基酸序列 A鏈鏈 B鏈鏈類別類別 8 9 10 30人人Ins 蘇蘇 絲絲異亮異亮 蘇蘇豬豬Ins 蘇蘇 絲絲異亮異亮 丙丙牛牛Ins 丙丙 絲絲 纈纈 丙丙人、豬、牛人、豬、牛Ins構造中氨構造中氨基酸順序的差基酸順序的差別別胰島素治療研討的進展胰島素治療研討的進展(型糖尿病型糖尿病)胰島素作用時間表示圖胰島素作用時間表示圖0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1/2 2

4、4 8 1 4 10 1/2 2 12短效胰島素短效胰島素 起效起效1/2h，頂，頂峰峰1-3h繼續繼續6-8h中效胰島素中效胰島素 起效起效2h，頂峰，頂峰4-12h 繼續繼續18-24h 預混胰島素預混胰島素 起效起效1/2h，頂，頂峰峰2-8h 繼續繼續24h胰島素的副作用胰島素的副作用一低血糖反響：多見于胰島素劑量過大，未按時進餐，肝、腎功能不全，升血一低血糖反響：多見于胰島素劑量過大，未按時進餐，肝、腎功能不全，升血糖反響有缺陷的病人。糖反響有缺陷的病人。 二皮下脂肪營養不良：長期運用非純化胰島素，或長期在一個部位注射時可出二皮下脂肪營養不良：長期運用非純化胰島素，或長期在一個部位注

5、射時可出現。現。 三胰島素過敏：見于動物胰島素與非純化胰島素，三胰島素過敏：見于動物胰島素與非純化胰島素， 分為部分與全身過敏。分為部分與全身過敏。 部部分過敏僅為注射部位及周圍出現斑丘疹瘙癢。分過敏僅為注射部位及周圍出現斑丘疹瘙癢。 全身過敏可引起尋麻疹，過敏性全身過敏可引起尋麻疹，過敏性紫癜，極少數嚴重者可出現過敏性休克。過敏反響可見于初始運用，或運用紫癜，極少數嚴重者可出現過敏性休克。過敏反響可見于初始運用，或運用1 1個個月后，以及停用一段時間后又開場運用者。月后，以及停用一段時間后又開場運用者。 四高胰島素血癥：尤以四高胰島素血癥：尤以2 2型肥胖者常見，而且胰島素用量偏大者。型肥胖

6、者常見，而且胰島素用量偏大者。 五胰島素抗藥性：在無酮癥酸中毒的情況下，每日胰島素用量五胰島素抗藥性：在無酮癥酸中毒的情況下，每日胰島素用量200200，繼續，繼續4848小時者可以確診為胰島素抗藥性。小時者可以確診為胰島素抗藥性。 六胰島素水腫：糖尿病未控制前，體內有失水、失鈉、細胞外液減少，一旦接六胰島素水腫：糖尿病未控制前，體內有失水、失鈉、細胞外液減少，一旦接受胰島素治療，血糖控制后受胰島素治療，血糖控制后4646日內，體內水鈉潴留，出現顏面與四肢水腫，普日內，體內水鈉潴留，出現顏面與四肢水腫，普通數日內可自行吸收。通數日內可自行吸收。 七屈光不正：胰島素治療后血糖迅速下降，引起眼晶體

7、、玻璃體浸透壓改動，七屈光不正：胰島素治療后血糖迅速下降，引起眼晶體、玻璃體浸透壓改動，晶體內水份外溢而視物模糊，屈光率下降，普通晶體內水份外溢而視物模糊，屈光率下降，普通2424周自愈。周自愈。 八體重添加：尤以老年八體重添加：尤以老年2 2型糖尿病人多見。在注射胰島素后引起腹部肥胖，型糖尿病人多見。在注射胰島素后引起腹部肥胖，為高胰島素血癥的表現，可改用純化胰島素或加服口服降糖藥，以減少胰島素用為高胰島素血癥的表現，可改用純化胰島素或加服口服降糖藥，以減少胰島素用量。量。 磺脲類降糖藥作用機制磺脲類降糖藥作用機制u 與B-細胞膜上的Su受體特異性結合u 抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外

8、流，B-細胞去極化，改動膜電位。u 鈣離子通道開啟。鈣離子內流添加，B細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。u 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP程度添加，促進B細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。 u 抑制內原性肝糖構成。減少靶細胞胰島素的抵抗，添加胰島素受體的敏感性。格列本脲格列本脲140 kDATP格列美脲格列美脲65 kDKir 6.2去極化去極化磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物及特點磺脲類藥物及特點 半衰期 藥效時間 種類 每片劑量 最大劑量 降糖強度 （h） （h） 代謝產物- 第一代 甲磺丁脲 500mg 3000mg + 45 6IO 弱

9、活性 氯磺丙脲 250mg 500mg + 36 2472 強活性 第二代 格列苯脲 2.5mg 15mg + 1016 1624 無活性 格列齊特 80mg 320mg + 12 1224 中度活性 格列吡嗪 5mg 30mg + 24 824 無活性 格列喹酮 30mg 90mg + l2 48 無活性 格列波脲 25mg 75mg + 8 1224 無活性 第三代 格列美脲 1mg 8mg + 9 1224 無活性-磺脲類藥物副反響磺脲類藥物副反響v磺脲類主要副作用為低血糖磺脲類主要副作用為低血糖v 低血糖發生往往不象胰島素引起的那樣容易早低血糖發生往往不象胰島素引起的那樣容易早期覺察，

10、且繼續時間長，導致永久性神經損害期覺察，且繼續時間長，導致永久性神經損害v消化道反響如惡心、嘔吐或肝功能異常、膽汁郁積消化道反響如惡心、嘔吐或肝功能異常、膽汁郁積必需停藥者必需停藥者2%2%；皮疹、瘙癢、紅斑、溶血性貧血；皮疹、瘙癢、紅斑、溶血性貧血和骨髓抑制等發生率和骨髓抑制等發生率0.1%0.1%，并且這些副作用通常，并且這些副作用通常發生在藥物治療的發生在藥物治療的6 6周內周內v磺脲類降糖藥運用中，中等程度的體重添加較常見。磺脲類降糖藥運用中，中等程度的體重添加較常見。口服藥1格列奈類 非磺脲類胰島素促泌劑降糖機制：v與胰島與胰島 細胞膜外依賴細胞膜外依賴ATPATP的鉀離子通道上的的

11、鉀離子通道上的36KDA36KDA蛋白特異性結合，使鉀通道封鎖，蛋白特異性結合，使鉀通道封鎖， 細胞細胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。較快。瑞格列奈諾和龍和那格列奈唐力前景看好瑞格列奈諾和龍和那格列奈唐力前景看好格列奈類優勢v 主要表現是作用靶位上，主要表現是作用靶位上，“快開快開- -速閉，快速降糖，減輕速閉，快速降糖，減輕胰島胰島 細胞負荷，延伸細胞負荷，延伸 細胞生命。細胞生命。 v 不易引起低血糖，誘發胰島素分泌的同時不抑制逆向調理不易引起低血

12、糖，誘發胰島素分泌的同時不抑制逆向調理胰高血糖素的升高。胰高血糖素的升高。v 對胰島對胰島 細胞膜上鉀離子通道上的細胞膜上鉀離子通道上的36KDA36KDA蛋白的親和力強，蛋白的親和力強，起效快，快速降空腹及餐后血糖，無需餐前半小時服用。起效快，快速降空腹及餐后血糖，無需餐前半小時服用。v 膽汁排泄，腎功能不全者可以運用。膽汁排泄，腎功能不全者可以運用。v 低血糖低血糖 這些反響通常較細微，經過給予碳水化合物較易這些反響通常較細微，經過給予碳水化合物較易糾正。糾正。v 視覺異常視覺異常 可導致暫時性視覺異常，尤其是在治療開場時。可導致暫時性視覺異常，尤其是在治療開場時。v 胃腸道胃腸道 如腹痛

13、、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。v 肝酶系統肝酶系統 肝功酶目的升高。多數病例為輕度和暫時性，肝功酶目的升高。多數病例為輕度和暫時性，因酶目的升高而停頓治療的病人極少。因酶目的升高而停頓治療的病人極少。v 過敏反響過敏反響 可發生皮膚過敏反響，如瘙癢、發紅、蕁麻疹。可發生皮膚過敏反響，如瘙癢、發紅、蕁麻疹。格列奈類藥物副反響口服藥口服藥2雙胍類雙胍類苯乙雙胍Phenformin、降糖靈 我國以往采用，目前已較少運用。 運用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍Metformin美迪康，迪化糖錠，格華止 為目前國際、國內主要運用的雙胍類 。 引起乳酸性酸中毒的時機較少，但仍

14、應警惕。作用機制(1) (1) 抑制過多的內源性肝葡萄糖生成抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。制糖異生的結果。 (2) (2) 改善周圍組織骨骼肌、脂肪組改善周圍組織骨骼肌、脂肪組織對胰島素的敏感性，添加對織對胰島素的敏感性，添加對葡萄糖的攝取和利用，是二甲雙葡萄糖的攝取和利用，是二甲雙胍改善餐后血糖的重要機制。胍改善餐后血糖的重要機制。(3) (3) 其它機制其它機制 減輕體重是雙胍類藥減輕體重是雙胍類藥物的顯著特點，可減少內臟和體物的顯著特點，可減少內臟和體內總的脂

15、肪含量，主要是抑制食內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果。減輕欲、減少能量攝取的結果。減輕體重改善胰島素敏感性有助于其體重改善胰島素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依賴降糖作用，但其降糖作用不依賴于體重的下降。于體重的下降。糖 異 生糖 原葡 萄 糖葡 萄 糖糖 原 分 解葡 萄 糖 產 生 （ 肝 臟 ）糖 酵 解血 糖葡 萄 糖 攝 取 （ 肌 肉 ）葡 萄 糖 吸 收 （ 腸道 ）葡 萄 糖淀 粉葡 萄 糖 吸 收 （ 腸 道 ）(1) (1) 改善血脂異常的作用，它可降低血甘油三脂、游離脂肪改善血脂異常的作用，它可降低血甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇酸、低

16、密度脂蛋白膽固醇LDL-CLDL-C和添加高密度脂蛋白和添加高密度脂蛋白膽固醇膽固醇HDL-CHDL-C。與降糖及減輕體重無關。與降糖及減輕體重無關。(2) (2) 添加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物添加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1 1plasminogen-activator inhibitor 1plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1PAI1濃度、濃度、降低血小板的密度和聚集才干。降低血小板的密度和聚集才干。二甲雙胍Metformin,降糖片，美迪康，迪化糖錠，格華止的吸收和代謝v 二甲雙胍的口服吸收不完全，二甲雙胍的口

17、服吸收不完全，2030%2030%的口服量出如今糞便里，的口服量出如今糞便里，口服口服2 2小時后達血藥峰值，在小時后達血藥峰值，在6 6個小時內趨于完全吸收，而且吸個小時內趨于完全吸收，而且吸收的大多限于小腸上部。胃對二甲雙胍吸收很少。收的大多限于小腸上部。胃對二甲雙胍吸收很少。v 二甲雙胍蓄積在食道、胃、十二指腸、唾液腺和腎臟內，也可二甲雙胍蓄積在食道、胃、十二指腸、唾液腺和腎臟內，也可出如今肝臟里。口服二甲雙胍，有出如今肝臟里。口服二甲雙胍，有50%50%在尿中，在尿中，27%27%在糞便中出在糞便中出現，幾乎不在肺部呼出。現，幾乎不在肺部呼出。二甲雙胍的用法與用量二甲雙胍的用法與用量1

18、.常用劑量:500mg:每次一片，每日3次 850mg:每次一片，每日2次 2. 起始劑量：500mg:每次一片，每日2次 850mg:每次一片，每日1次 3. 最大劑量： 500mg:每次二片，每日3次 850mg:每次一片，每日3次 老年人不能運用最大劑量服用方法：應在飯中或飯后吞服 二甲雙胍在糖尿病治療中的特殊位置二甲雙胍在糖尿病治療中的特殊位置v1.一切的糖尿病學會ADA/EASD/IDF、中華內分泌學會的用藥指南中都是首推的根底用藥。v2.經過50多年的療效和平安性的驗證，得到了臨床的廣泛認可。v3.在中國上市的一切復方制劑中都有二甲雙胍雙胍類藥物優點二甲雙胍v降糖作用明顯，存在劑量

19、降糖作用明顯，存在劑量效應關系效應關系v 最小有效劑量最小有效劑量 0.5g 0.5g ，最正確劑量，最正確劑量 2.0g 2.0g ，最大劑量，最大劑量 2.5g 2.5gv治療劑量內二甲雙胍很少誘發乳酸性酸中毒治療劑量內二甲雙胍很少誘發乳酸性酸中毒v運用范圍廣泛，可用于運用范圍廣泛，可用于IGTIGT干涉，肥胖、胰島素明顯高者為首干涉，肥胖、胰島素明顯高者為首選選v不增高血胰島素程度，不添加體重，可維護不增高血胰島素程度，不添加體重，可維護細胞細胞v具有調脂、抗凝作用具有調脂、抗凝作用二甲雙胍的局限性二甲雙胍的局限性普通來說，二甲雙胍在糖尿病治療中有非常強大的優勢，但也存在局限性。1.胃腸

20、道副反響：發生率為5-20。包括食欲不振、腹部不適、惡心和口腔金屬味。約20的患者會發生腹瀉。通常這些副反響是暫時的，一個月內消逝。處理方法：1.進餐時服用 2.以低劑量開場緩慢添加至理想劑量v2.維生素維生素B12吸收減少：葉酸吸收不良和長期二甲雙吸收減少：葉酸吸收不良和長期二甲雙胍治療有關，但是沒有顯著的臨床意義。胍治療有關，但是沒有顯著的臨床意義。v3.乳酸程度增高：細微的乳酸程度增高，主要來自乳酸程度增高：細微的乳酸程度增高，主要來自內臟器官，并不添加骨骼肌的乳酸生成。內臟器官，并不添加骨骼肌的乳酸生成。v4.乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒時二甲雙胍治療期間乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒時二甲雙胍

21、治療期間積累呵斥的代謝性并發癥，發生率很低，但是后果積累呵斥的代謝性并發癥，發生率很低，但是后果很嚴重，病死率為很嚴重，病死率為50。 v 二甲雙胍發生乳酸性酸中毒的概率很低，每年二甲雙胍發生乳酸性酸中毒的概率很低，每年0.003的發生率。的發生率。 乳酸性酸中毒救治方法：血透。乳酸性酸中毒救治方法：血透。口服藥口服藥3a-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑v a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶等。v 其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖構成果糖和葡萄糖。v 小腸刷狀緣的 a-糖苷酶被抑制后，呵斥腸道葡萄糖吸收減慢，降低餐后高血糖.作用機制作用機制注：纖維素：指D葡萄糖在B

22、-1、4位構成糖苷鏈的多糖類，不被消化酶消化，也稱為食物纖維。與雙胍類藥物不同的是 : 延緩而不是抑制小腸內糖的吸收。雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙寡糖或雙糖糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - - a- a-糖苷酶抑制劑的代謝途徑糖苷酶抑制劑的代謝途徑v 口服后很少吸收，主要由腸道降解或以原形從腸道排出。v 對B-半乳糖苷酶不起抑制造用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。v 對a-糖苷酶的抑制是可逆的，不會引起碳水化合物吸收妨礙。副作用及護理指點副作用及護理指點n 胃腸道副反響：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開胃腸道副反響：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣

23、增多等。小劑量開場場, ,逐漸增量逐漸增量,2,23 3周后小腸下段周后小腸下段a-a-糖甘酶逐漸被誘導升高，腹脹糖甘酶逐漸被誘導升高，腹脹病癥即可好轉或消逝病癥即可好轉或消逝, ,僅個他人因不能耐受而停藥僅個他人因不能耐受而停藥; ; n 結合用藥時留意低血糖反響：單獨運用結合用藥時留意低血糖反響：單獨運用AGIAGI不會引起低血糖。不會引起低血糖。當與當與SUSU、格列奈類藥物或胰島素合用時出現低血糖，只能用葡萄、格列奈類藥物或胰島素合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。n AGI AGI的最正確服藥時間：宜于進餐前

24、即刻或開場吃第一口飯時的最正確服藥時間：宜于進餐前即刻或開場吃第一口飯時嚼碎吞服。應防止與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品嚼碎吞服。應防止與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品同時服用，由于它們能夠會降低阿卡波糖的作用。同時服用，由于它們能夠會降低阿卡波糖的作用。口服藥口服藥4 4噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 胰島素增敏劑胰島素增敏劑v 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v TZD是第一個針是第一個針對胰島素抵抗而發對胰島素抵抗而發明的藥物明的藥物,早期產品早期產品曲格列酮由于嚴重曲格列酮由于嚴重的肝臟毒性而被淘的肝臟毒性而被淘汰，目前臨床運用汰，目前臨床運用的包括羅格列酮的包括羅格列酮(文文迪雅迪

25、雅)和吡列格酮和吡列格酮(卡卡司平、瑞彤、艾汀司平、瑞彤、艾汀)。 TZD TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體作用于肌肉、脂肪組織的核受體- -過氧過氧化物酶體增殖物激活受體化物酶體增殖物激活受體Peroxisome Peroxisome proliferator activated receptorproliferator activated receptor，PPARPPAR，TZDTZD與受體結合后構成活化復合物，與受體結合后構成活化復合物，添加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白添加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終添加胰島素的作用。質的合成，最終添加胰島素的作用。噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷噻唑烷二酮類二酮類Mus