1、 肉毒毒素概述 臨床應用 痙攣治療中的應用研究 痙攣治療視頻 是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生長繁殖過程中產生的一種細菌外毒素 一種厭氧菌，其孢子常規在土壤中，與產生破傷風毒素的細菌屬同一科 在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌 細菌繼續產生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來 不同的菌株(如Hall株,Bean株)產生不同亞型的神經毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型), 其中A型毒力最強 是導致肉毒中毒(Botulism)的原因19781984與與Schantz合作在猴合作在猴子身上進行子身上進行A型肉毒型肉毒毒素治療斜視的試毒素

2、治療斜視的試驗驗Scott 獲得獲得FDA批準在批準在人身上進行試驗（眼瞼人身上進行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）痙攣，半面肌痙攣） 1960s 1970sMF Brint 用于治療眼用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等礙，書寫痙攣等1980首次報道眼外肌注射首次報道眼外肌注射A型肉毒素替代斜視型肉毒素替代斜視手術的可能性手術的可能性Scott從肉毒中毒患從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復的過程得到啟慢恢復的過程得到啟示示199820062009FDA 批準低批準低蛋白劑型蛋白劑

3、型 每每100單位單位 5ng19891997Allergan獲得獲得FDA批批準以準以 BOTOX 商品名商品名上市；用于治療眼瞼上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第痙攣，斜視和第VII神神經功能紊亂經功能紊亂Allergan 公司公司獲得對獲得對A型肉型肉毒素的所用權毒素的所用權1998年年6月中國藥品監月中國藥品監督管理局批準保妥適督管理局批準保妥適用于治療眼瞼痙攣、面用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關病灶肌張肌痙攣及相關病灶肌張力障礙。力障礙。 2006年年6月月GSK在中國在中國上市保妥適上市保妥適2002FDA批準美批準美容適應癥容適應癥83個國家個國家22個適應癥個適應癥2月月11日獲

4、中日獲中國國SFDA批準批準用于皺眉紋用于皺眉紋 霧狀的毒素，很不穩定 溫度、濕度，空氣和光照都會使毒素降解 常規的消毒方法就能使其滅活 使用氯氣消毒或加熱85C5分鐘以上 人與人不能傳播 存在肉毒素抗毒素 （但對已經存在的癥狀無效） 生物制品，沒有仿制品的概念 每種制品都有獨特的配方和生物學特性，不同的效價和劑量范圍，并直接影響臨床效果和不良反應。 產品本身沒有專利，生產工藝專利 用單位（Unit）衡量，單位之間不能換算 很容易得到，很難提純，很難恒定FDA 最新通告：最新通告： 前體毒素前體毒素900 KD 復合體復合體HA (Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non

5、-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重鏈重鏈LC輕鏈輕鏈150 KD100 KD50 KD與靶位受體與靶位受體結合，促輕結合，促輕鏈內轉鏈內轉以鋅肽鏈內切以鋅肽鏈內切酶實施毒效酶實施毒效血凝素維持毒素三維結構穩定血凝素維持毒素三維結構穩定影響結構因素：影響結構因素：熱變性，堿性條件熱變性，堿性條件空氣空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素液體介面形成的氣泡改變毒素形態，氮氣形態，氮氣/二氧化碳二氧化碳稀釋至過低濃度稀釋至過低濃度 肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過對乙酰膽堿肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通

6、過對乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經肌肉接頭突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經肌肉接頭乙酰膽堿釋放。乙酰膽堿釋放。 肌肉的肌肉的 化學性去神經支配化學性去神經支配藥理作用藥理作用對運動神經肌肉接頭的作用對運動神經肌肉接頭的作用 A A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環。型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環。 有研究確認局部注射有研究確認局部注射A A型肉毒毒素能直接減少型肉毒毒素能直接減少IaIa類類纖維傳輸，間接影響中樞神經系統，因而對感覺纖維傳輸，間接影響中樞神經系統，因而對感覺反饋發揮調節作用。反饋發揮調節作用。藥理作用藥理作用對傳入神經的作用對傳入神經的作用 A A型肉

7、毒毒素可作用于感覺神經元，通過抑制乙酰型肉毒毒素可作用于感覺神經元，通過抑制乙酰膽堿釋放類似的機制抑制膽堿釋放類似的機制抑制P P物質和其它潛在神經調物質和其它潛在神經調節劑如谷氨酸、降鈣素基因相關肽的釋放，從而節劑如谷氨酸、降鈣素基因相關肽的釋放，從而阻止疼痛信號從外周向中樞神經系統的傳導阻止疼痛信號從外周向中樞神經系統的傳導 A A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經血管系統肽類型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經血管系統肽類的釋放，并對偏頭痛發生器產生適當的反饋，使的釋放，并對偏頭痛發生器產生適當的反饋，使偏頭痛過程的激活和啟動受到抑制，從而治療偏偏頭痛過程的激活和啟動受到抑制，從而治療偏頭痛。頭痛

8、。藥理作用藥理作用對感覺神經的止痛效果對感覺神經的止痛效果 作用于節后副交感神經突觸作用于節后副交感神經突觸汗腺過量分泌，多汗腺過量分泌，多汗癥，多涎癥汗癥，多涎癥藥理作用藥理作用對副交感神經元的作用對副交感神經元的作用正常神經遞質釋放過程正常神經遞質釋放過程神經肌肉接頭神經肌肉接頭神經末梢神經末梢肌肉細胞肌肉細胞肌肉細胞肌肉細胞肌肉纖維收縮肌肉纖維收縮突觸間隙突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體神經終點神經終點SNARE蛋白蛋白突觸囊泡蛋白突觸囊泡蛋白 突觸融合蛋白突觸融合蛋白 突觸相關蛋白突觸相關蛋白 突觸囊泡突觸囊泡SNARE 蛋白蛋白形成復合體形成復合體突觸融合突觸融合復合

9、體復合體囊泡和終板囊泡和終板膜融合膜融合神經遞質釋放神經遞質釋放當有神經肉毒素時當有神經肉毒素時肌肉細胞肌肉細胞肌肉纖維癱瘓肌肉纖維癱瘓肉毒素肉毒素輕鏈水解特異輕鏈水解特異SNARE蛋白蛋白輕鏈輕鏈SNARE 復合復合體不能形成體不能形成膜沒有膜沒有融合融合神經遞質神經遞質不能釋放不能釋放肉毒素以肉毒素以胞飲方胞飲方式進入式進入重鏈重鏈B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型尚有其它作用機理尚有其它作用機理 如疼痛如疼痛主要步驟：結合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運動神經終板上的乙酰膽堿受體高親和結合攝入（Internalization)：毒素通過受體介導的胞飲作用進入細胞內。這

10、一過程中神經末端細胞膜將毒素包裹，在神經末梢內形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內，現在已非常明確輕鏈具有阻斷神經遞質的功能結構。阻斷 （Blocking)A型肉毒素通過裂解膽堿能神經末梢突觸前膜內SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細胞膜上促使神經末梢內囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經遞質的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經纖維傳導。神經芽生 (Sprouting)充分證據表明肉毒素介導的神經肌肉接頭的化學去神經化作用并沒有影響終板區域，也沒有影響軸突的生長，芽神經與終板結合連接釋放神經遞質神經再生“

11、芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經肌肉接頭恢復功能。顱神經 骶神經 胸腰神經 節前節前 神經節神經節 節后節后CNS副交感神經副交感神經交感神經交感神經交感神經交感神經交感神經交感神經軀體運動神經軀體運動神經AchAchAchAchAchAchAchNM交感神經交感神經NE NNNNAchMDNEpiAch膽堿能性神經：運動神經全部植物神經節前纖維大多數副交感神經節后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經節后纖維SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin 對疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance P軀體運動神經元軀體運動神經元

12、-梭外肌-收縮減少 梭內肌-傳入信號減弱 內臟運動內臟運動神神經經元元- -內臟平滑肌收縮減少內臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少腺體分泌減少痛覺感受器痛覺感受器肉肉毒毒毒毒素阻素阻滯滯位點位點 適應癥失失馳馳緩緩癥癥多汗多汗癥癥*偏頭偏頭痛痛斜斜視視*痙痙攣攣性性斜斜頸頸*腦癱腦癱眼眼瞼瞼痙痙攣攣*神神經經肌肌肉肉自自主主神神經經感感覺覺神神經經美容美容*膀胱膀胱肢體軟癱、神經肌肉接頭傳遞障礙性疾病（如重肢體軟癱、神經肌肉接頭傳遞障礙性疾病（如重癥肌無力）、妊娠及哺乳期，發熱期或正使用氨癥肌無力）、妊娠及哺乳期，發熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等成

13、人痙攣狀態有下列情況也不建議使用：成人痙攣狀態有下列情況也不建議使用： 1 1、注射肌群攣縮嚴重者，使用無效。、注射肌群攣縮嚴重者，使用無效。 2 2、合并使用抗凝藥物進行深部肌肉注射時要慎重。、合并使用抗凝藥物進行深部肌肉注射時要慎重。禁忌癥禁忌癥 肉毒中毒: 肉毒毒素導致的一種全身性全身性的反應 保妥適是高度純化的肉毒素局部局部注射治療,直接注射在相關肌肉或腺體上 如劑量合適,很少彌散到其它肌肉 治療劑量與中毒劑量相差很遠 皺眉紋標準劑量： 20U致死劑量致死劑量 (70kg 人人)靜脈注射靜脈注射 3,000 單位單位要導致死亡要導致死亡,需需靜脈靜脈注射注射30瓶以上保妥適瓶以上保妥適

14、 每瓶保妥適每瓶保妥適 只含只含100單位單位純化的肉毒素純化的肉毒素每瓶保妥適含蛋白每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g劑量、注射部位和藥效持續時間劑量、注射部位和藥效持續時間劑量、注射部位和藥效持續時間劑量、注射部位和藥效持續時間 注射部位：注射點盡量接近運動終板，以神經肌肉接頭的分布為依據。 藥效持續時間：治療效果一般在2-3天或更長時間后出現，2-6周到高峰，一般可維持2-6個月，功能性活動和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電刺激，能延長療效持續時間。 原則上3個月內避免重復注射，治療總次數限定為3-4次。目前有關重復注射的經驗很少。全身反應：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。

15、多為一過性，全身反應：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過性，輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數報道。輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數報道。腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應有全身皮膚瘙腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。癢、紅斑、視力模糊、畏光。局部反應：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，局部反應：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，暫時性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）暫時性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）所有的不良反應都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最所有的不良反應都有自限性，通常都是短暫和可

16、逆的。最常發生在注射后常發生在注射后2-42-4周。周。相同劑量、相同注射方式可產生不同結果，不良反應以前相同劑量、相同注射方式可產生不同結果，不良反應以前沒發生，不代表以后不發生，以前發生過不代表以后還發沒發生，不代表以后不發生，以前發生過不代表以后還發生。生。不良反應不良反應 臨床評估 靶肌肉選擇 患者的準備 知情同意書 臨床信息詳細的神經系統檢查、實驗室檢查、有關病史等。 關節活動范圍測量被動和動態關節活動范圍檢查。 肌力評價抗重力分級法 肌肉過度活動的評價改良Ashworth分級 痙攣性疼痛的評價VAS法 選擇性運動控制的評價Fugl-Meyer評分 步態分析錄像、步態分析儀 肌電圖檢

17、查針肌電圖和表面肌電圖只有當運動能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達到一定程度時，才需要進行以降低肌張力為目的的治療。從功能恢復角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機，從而恢復有益的功能活動。 讓患者對肉毒素有一定的正確認識，了解其性質、作用、哪些潛在受益和不良反應，可能達到的效果，克服恐懼心理和片面認識。 治療前，要與患者及家屬討論治療目標和預期效果，并達成一致。充分溝通，使其對治療目標有客觀和現實的認識，預期的功能性目標切實可行。 要注射哪些肌肉，注射幾次，國產藥還是進口藥，藥物總劑量、費用，醫保還是自費，注射后的康復治療及其重要性均要充分說明 在充分溝通的前提下，與患者簽署知情

18、同意書，此外，還要考慮相應的倫理問題。 肉毒素術前知情同意書.doc 藥品的配制 稀釋濃度 保存 注射記錄 包裝規格：包裝規格：1支支/盒盒 容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的10ml容量的容量的I型無色玻璃瓶。型無色玻璃瓶。 小瓶的標簽上印有小瓶的標簽上印有“Allergan”字樣的全息膠字樣的全息膠皮皮,上有平行的彩虹條文上有平行的彩虹條文 為了能看到全息圖片為了能看到全息圖片,需要在臺燈或熒光燈下需要在臺燈或熒光燈下前后旋轉小瓶前后旋轉小瓶 在生長日期在生長日期/批號地方沒有全息圖片批號地方沒有全息圖片 最好在塑料布上進行配制，以防止液體的外濺。 選用21Gauge

19、（ 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液) 以45的角度將針插入保妥適瓶內，瓶內真空會將生理鹽水自動吸入,為避免產生過多泡沫,請稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進入。這一過程能檢驗瓶內是否真空，若為非真空則棄用。 將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進入瓶內，中和負壓。輕輕地旋轉小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉震動瓶子。 用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉。 將用于配制的21Gauge( 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應癥相應的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Ga

20、uge（ 0.305mm）針頭；如需肌電圖引導定位，使用涂有特氟隆的針頭.配制好的溶液應是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應肉眼檢查澄明度及有無雜質，本品只能單次使用，剩余溶液應丟棄。 FDA推薦：常溫下，應在稀釋后4小時內完成注射，否則應處理掉。 未開封的保妥適應保存在2 8的環境中，而衡力應在-5-20以下冰箱中避光保存。 應包括治療目標、功能評定：包括與目標相對應的治療效果測評指標的基線值、對目標達成情況和重復測定值及其評價；肉毒毒素的商標名、劑量、稀釋情況已經注射的靶肌肉；后續治療計劃和不良反應；用藥者滿意度問卷調查等。 沈嘉毅2012.9.6肉毒素方案.doc 徒手定位注射法 電刺激定位注射法 肌電圖引導的定位注射法 超聲引導的定位注射法 超聲加電刺激定位引導注射法 最佳注射部位理論上為運動終板，但由于肉毒毒素的“彌散性”，不必要過分強調在運動終板處注射。臨床中也很難做到。 對于有幾塊邊界清楚的小肌肉組成的的大肌肉，需要對每塊肌肉的主要部分分別注射。反之，由于其“彌散性”，鄰近肌肉也可能會受累，產生肌肉無力，對此要做好解釋。 對于