1、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)制藥工程指南國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)制藥工程指南前言多年來， 制藥行業(yè)經(jīng)歷了新設(shè)備投入成本的提高， 成本的提高一部分是由符合規(guī)則的要 求的不確定性。 涉及到的某些重要的領(lǐng)域有驗(yàn)證， 特別是和自動(dòng)控制系統(tǒng)有關(guān)， 還有對(duì)源設(shè) 施的驗(yàn)證。由于沒有統(tǒng)一和被廣泛接受的對(duì)有些規(guī)則要求的解釋，導(dǎo)致了FDA高人一等的作風(fēng)。構(gòu)建更多技術(shù)先進(jìn)的設(shè)備的做法導(dǎo)致了成本的增加、 更長(zhǎng)的引導(dǎo)時(shí)間、 有些情況下會(huì)導(dǎo) 致新產(chǎn)品推遲上市。在1994年5月，制藥行業(yè)的工程代表和國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)以及食品和藥 品管理局展開了探討。 由于1994年11月的討論， 國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)開始致力于9種設(shè)備的工程指南的制定。，就是現(xiàn)在所

2、說的制藥工程基準(zhǔn)指南。首先是“化學(xué)制藥指南”在1996年6月出版。接著是“固體口服劑形態(tài)指南， ”在1998年2月出版，然后就是“滅菌生產(chǎn)設(shè)備指南，”在1999年2月出版。這是第四個(gè)出版的這種指南，包括了制藥水系統(tǒng)。每個(gè)工程指南是都是國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)獨(dú)家制定和擁有的。FDA為這個(gè)和先前的指南提出了建議，他們的許多建議都被采納。化學(xué)制藥指南、 固體口服劑形態(tài)指南， 滅菌指南和水系統(tǒng)指南是由國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)的 制藥顧問委員會(huì)主辦的。 制藥顧問委員會(huì)是由私營(yíng)企業(yè)的高級(jí)制藥工程行政人員和國(guó)際制藥 工程協(xié)會(huì)高級(jí)管理人員組成的。 準(zhǔn)備制定水系統(tǒng)指南的總體規(guī)劃、 領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)指導(dǎo)是由指導(dǎo) 委員會(huì)提出的， 他們

3、中的大多數(shù)人是參與了化學(xué)制藥指南的制定。 工作隊(duì)的每個(gè)人花去大量 他們自己的時(shí)間在準(zhǔn)備和制定階段制作了水系統(tǒng)指南。編輯申明： 本指南旨在幫助藥品生產(chǎn)商使其新的和改裝的設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造符合食品和藥品管理 局的要求。國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)不能保證也不會(huì)擔(dān)保設(shè)備根據(jù)此指南構(gòu)建就會(huì)被食品和藥品管 理局接受。此文件為國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)所有。 未經(jīng)國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)書面授權(quán)， 不得復(fù)制本文全部 或任一部分。導(dǎo)言1.1背景設(shè)計(jì)、 構(gòu)造和驗(yàn)證（試運(yùn)轉(zhuǎn)和確認(rèn)） 制藥工業(yè)水系統(tǒng)是制造商、工程專業(yè)人員和設(shè)備供 應(yīng)商要重視的部分。 這些系統(tǒng)需要達(dá)到現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范， 同時(shí)仍然要符合全部其 它的政府規(guī)范、法律和規(guī)則。由于

4、解釋規(guī)則要求和極度保守的設(shè)計(jì)方法使這些系統(tǒng)符合規(guī)則的成本是有很大的變數(shù)， 此指南將對(duì)FDA規(guī)則提供一個(gè)實(shí)用的、一致的解釋，同時(shí)仍然允許靈活和創(chuàng)新。本指南由國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)準(zhǔn)備，同時(shí)聽取了行業(yè)代表的反應(yīng)意見和FDA的規(guī)則和建 議。它反映了國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)的現(xiàn)行想法和新的水系統(tǒng)工程是有聯(lián)系的。 眾所周知行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)展的，這個(gè)文件反映對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)的理解。1.2指南的范圍 本指南將介紹新的水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、構(gòu)造和操作。它既不是標(biāo)準(zhǔn)也不是詳細(xì)的設(shè)計(jì)指導(dǎo)。 水系統(tǒng)的驗(yàn)證包括試運(yùn)行和確認(rèn)活動(dòng)。 這些將不會(huì)在這個(gè)指南中過多的探討， 但是這也是包 括在試運(yùn)行和確認(rèn)基準(zhǔn)指南中的。本指南的目的主要是工程問題和提供經(jīng)濟(jì)的水

5、系統(tǒng)。 如果提到非工程問題(如： 微生物 話題) ，這些信息是為了強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題的重要性和它們對(duì)水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有什么影響。 因此這 些非工程問題包含的并不全面， 還有當(dāng)需要輸入技術(shù)時(shí)質(zhì)量保證部門和技術(shù)專家的詳細(xì)建議 必須被可以查的到。本指南將主要講述符合美國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的規(guī)則， 遵循了美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)及其參考書目。 歐洲和 其它非美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和其他參考資料將在未來修訂時(shí)采用。1.3制藥水系統(tǒng)方面一些有可行性的FDA現(xiàn)行規(guī)則和指南食品、藥品和化妝品管理法美國(guó)藥典聯(lián)邦法211部分FDA高度純化水系統(tǒng)檢查指南1.4主要概念下面是包括在本指南主要概念：1)定義需要的水質(zhì)量的方法論和設(shè)置水輸送系統(tǒng)2)關(guān)鍵的工藝參數(shù)3)工

6、程質(zhì)量管理規(guī)范4)設(shè)計(jì)選項(xiàng)定義需要的水質(zhì)量的方法論和設(shè)置水輸送系統(tǒng) 從法規(guī)以及技術(shù)和財(cái)經(jīng)角度來看， 可能一個(gè)新的制藥水系統(tǒng)最關(guān)鍵的一步是要求的水質(zhì) 量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)系統(tǒng)的生命周期成本的影響比任何后來的設(shè)計(jì)方案都要 大。 另外，受規(guī)則約束的企業(yè)必須考慮不符合規(guī)則和水系統(tǒng)失靈的支出。 因此在這一過程的早期，設(shè)計(jì)人員向質(zhì)量部門和技術(shù)專家咨詢建議是很重要的。一旦水和/或水流處理的條件定下來了，系統(tǒng)設(shè)計(jì)的各項(xiàng)要寫下來。本指南提供了可供 選擇的基準(zhǔn)水系統(tǒng)建設(shè)的幫助意見和每個(gè)建設(shè)意見的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。這些基準(zhǔn)建設(shè)意見在相關(guān) 方面如：資金成本；流入水的化學(xué)性質(zhì)；產(chǎn)品用水質(zhì)量；化學(xué)處理；水消耗；能源消

7、耗；外 部服務(wù)支出；維護(hù)需要；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素消除性能方面是合格的。指南強(qiáng)調(diào)基于輸入水的質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；儲(chǔ)存和分發(fā)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；操作/維護(hù)的程序怎樣來決定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。 本指南旨在于改進(jìn)整個(gè)行業(yè)的制藥水質(zhì)量的一致性，這是系統(tǒng)性能和可靠的改進(jìn)的結(jié) 果。它還將給使用者提供可供選擇基本系統(tǒng)建設(shè)幫助意見， 使得可靠和一致的達(dá)到質(zhì)量要求的水或水流的產(chǎn)出。2）關(guān)鍵的工藝參數(shù) 關(guān)鍵的參數(shù)是指直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：由于微生物質(zhì)量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)控， 控制微生物增長(zhǎng)的參數(shù)一般來說被認(rèn)為是非常關(guān)鍵的。 這些可能不包括溫度； 紫外線的強(qiáng)度； 臭氧濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度，本身

8、的質(zhì)量特性（產(chǎn)出的水的特性）， 可能在每個(gè)工藝步驟進(jìn)行中或之后監(jiān)控， 那種操作的正確性能就可以直接得到證實(shí)。 在官方 專論里一個(gè)生產(chǎn)COMPENDIA水的系統(tǒng)，特性也有要求，肯定也會(huì)有關(guān)鍵的參數(shù)。關(guān)鍵的儀表是測(cè)量關(guān)鍵質(zhì)量特性的儀表。 這個(gè)觀念在第二章中討論了， 如果有必要也將 用于接下來章節(jié)的討論的基礎(chǔ)。3） 工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）GEP認(rèn)為所有設(shè)施的系統(tǒng)，無論它們是水系統(tǒng)、水流系統(tǒng)、電梯、工藝反應(yīng)堆、安全閥、 或是洗手間都需要某些形式的試運(yùn)行和/或確認(rèn)。幾乎所有的系統(tǒng)需要文件記錄、檢查和實(shí) 地實(shí)驗(yàn)。工程質(zhì)量管理規(guī)范利用這項(xiàng)慣例建議生產(chǎn)商使股東（工程師、操作工、質(zhì)保部門、 還有其他人員）很

9、早就忙于計(jì)劃、設(shè)計(jì)、構(gòu)建、試運(yùn)行/確認(rèn)各個(gè)階段上，從而保證所有系 統(tǒng)只做一次文件記錄。4）設(shè)計(jì)選項(xiàng) 指南著重強(qiáng)調(diào)水系統(tǒng)可以用很多方法設(shè)計(jì)， 仍然可以達(dá)到系統(tǒng)的總的要求。 它鼓勵(lì)給設(shè) 計(jì)提供一個(gè)經(jīng)過成熟思考、 計(jì)劃的方法， 這個(gè)方法是來源與于這個(gè)組織的許多部門包括質(zhì)保 部門。1.5指南結(jié)構(gòu)下面圖表1-1中是指南結(jié)構(gòu)。 各章的組織是根據(jù)邏輯判定步驟決定需要什么標(biāo)準(zhǔn)的水和 設(shè)計(jì)的系統(tǒng)來滿足它。圖表1-1制藥水和水流基準(zhǔn)指南結(jié)構(gòu)圖2主要的設(shè)計(jì)哲學(xué)2.1引言制藥用水是藥品制造中用的最廣泛成分，也是設(shè)備/系統(tǒng)清洗的主要成分。因此，在所 有生產(chǎn)設(shè)施中制藥水的系統(tǒng)是一個(gè)關(guān)鍵的部分。 生產(chǎn)制藥用水是為了減少或消

10、滅潛在的污染 源。本指南考慮這個(gè)問題并提出工程師如何設(shè)計(jì)可以控制污染風(fēng)險(xiǎn)或是怎樣確保控制污染風(fēng) 險(xiǎn)。制藥用水和水流的質(zhì)量不僅僅是在法律的角度看起來重要， 從財(cái)經(jīng)的角度也是同樣的重 要。制藥用水和水流的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這個(gè)系統(tǒng)的生命周期成本影響最大。必須證明所有的制藥用水的生產(chǎn)都可以始終如一的達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立起用于非滅菌產(chǎn)品的制藥用水系統(tǒng)的微生物控制水平需要對(duì)產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝有了解。生產(chǎn)廠商需要對(duì)工藝和系統(tǒng)設(shè)備能力很清楚才能得出恰當(dāng)?shù)乃畠艋蟆Ｋ麄儽仨殯Q定 每個(gè)工藝步驟的精確的凈化能力、 每個(gè)操作的局限性、 關(guān)鍵的參數(shù)，這些都會(huì)從化學(xué)性質(zhì)上、 物理性質(zhì)上或是生物性質(zhì)上影響特定的水/水流質(zhì)量。在

11、這個(gè)重要領(lǐng)域?qū)|(zhì)保部門的專家的 建議力求更加的詳細(xì)。美國(guó)藥典包括了兩個(gè)COMPENDIA水質(zhì)量（美國(guó)藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)和注射用水標(biāo)準(zhǔn)）。本 指南支持這兩種水的質(zhì)量，另外還有NON-COMPENDIAK包括“飲用水”。用于藥品生產(chǎn)最后處理的水（即：反滲透水、去離子水等）通常被叫做NON-COMPENDIA水 （不包括“飲用水）。建立美國(guó)藥典專論中水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)可以在美國(guó)藥典中就有提供。另外，F(xiàn)DA高度純化水系統(tǒng)檢查指南（FDA工作人員用書）也可以給使用者提供很多有用的信息。2.2美國(guó)藥典（USP）USP是指導(dǎo)生產(chǎn)美國(guó)國(guó)內(nèi)消費(fèi)的藥品的指南。USP羊細(xì)說明了關(guān)于很多水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的標(biāo)準(zhǔn)，

12、 其中包括兩種制藥用水“純化水”和“注射用水”， 這兩種水是用于準(zhǔn) 備藥典用劑形式。 本指南關(guān)注的是這兩種藥典中水的生產(chǎn)， 藥典專論中提到的其它的“包裝 完畢水”本指南不涉及。本指南準(zhǔn)備完之后，USP24（及附錄）是現(xiàn)行版藥典。2.2.1美國(guó)藥典純化水標(biāo)準(zhǔn) 官方專論中要求“純化水”： 取自于符合“美國(guó)環(huán)境保護(hù)局國(guó)家主要生活飲用水法規(guī)，或歐洲或日本相當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)，接 下來稱之為“飲用水”。沒有添加物用適合的工藝取得 達(dá)到水的電導(dǎo)率要求 達(dá)到總有機(jī)碳要求2.2.2美國(guó)藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn) 官方專論中要求“注射用水”： 達(dá)到所有的“純化水”標(biāo)準(zhǔn) 用適合的工藝取得并用蒸餾法或反滲透法純化達(dá)到細(xì)菌和內(nèi)毒素測(cè)試要

13、求，每毫升少于0.25美國(guó)藥典單位的內(nèi)毒素 用合適的方法制作以減少細(xì)菌的增長(zhǎng)2.2.3非專論但是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)要求美國(guó)藥典的“總說明”提供了背景信息， 附錄中，在本指南也有 純化水系統(tǒng)需要經(jīng)常的消毒和微生物監(jiān)控來確保水在用時(shí)適當(dāng)?shù)奈⑸镔|(zhì)量 注意：“要強(qiáng)調(diào)的是處置界限不是指所有生產(chǎn)成分用到水的情況都包括在內(nèi)。 因此， 生 產(chǎn)廠商有義務(wù)在特別的生產(chǎn)情況上補(bǔ)充總說明的方針。”USP24，2163頁。當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)制 藥或醫(yī)學(xué)儀器時(shí)， 對(duì)設(shè)計(jì)者來說很重要的一點(diǎn)是要于生產(chǎn)商的技術(shù)專家咨詢要達(dá)到一個(gè)什么 樣的純化水平。2.2.4美國(guó)藥典測(cè)試和儀表要求UlLF三個(gè)階段的電導(dǎo)率測(cè)試 第一個(gè)階段，測(cè)量方法：在嵌入

14、法或刮取法取樣，測(cè)量電導(dǎo)率以及操作時(shí)水溫42 1x驗(yàn)收準(zhǔn)則：用最近改版美國(guó)藥典第一階段的表格來確定電導(dǎo)率限制第二階段測(cè)量方法：，重新測(cè)試第一階段GRAB取樣至少100ml測(cè)電導(dǎo)率，要在用力混合和溫度正常化到25度之后測(cè)量方法： 當(dāng)五分鐘以上變化不超過0.1個(gè)單位，測(cè)量電導(dǎo)率。當(dāng)少于2.1個(gè)單位， 水 就達(dá)標(biāo)了第三階段 測(cè)量方法：如果第二階段測(cè)試沒達(dá)標(biāo)，在保持水溫的五分鐘內(nèi)重新測(cè)試樣品。每100ml加0.3ml飽和的鉀氯化物溶液，測(cè)量PH值精確到0.1PH單位M MP嵌入測(cè)量表的位置： 必須反映所用水的質(zhì)量。 很多請(qǐng)況下， 在分水循環(huán)線上最適當(dāng)?shù)奈?置是在最后一個(gè)閥門之后，在儲(chǔ)水箱的水回連接循環(huán)

15、線之前儀表類型： 上述過程是基于用（17？）。用于控制美國(guó)藥典制藥用水的電導(dǎo)率讀取必須 是無溫度補(bǔ)償測(cè)量法說明了法規(guī)的目的。 下面的信息在“總說明”2.2.5總有機(jī)碳和總有機(jī)碳的控制要求 碳作為一個(gè)在高度純化水中的有機(jī)分子， 總有機(jī)碳是一個(gè)間接的方法。 美國(guó)藥典將美國(guó) 藥典22“可氧化的物質(zhì)”濕法測(cè)試變?yōu)榍度敕ǎǎ浚┛傆袡C(jī)碳測(cè)試。基于研究結(jié)果和對(duì)行 業(yè)中制藥用水系統(tǒng)的廣泛調(diào)查，美國(guó)藥典將限制線定為0.5ppm或0.5ppb。測(cè)量總有機(jī)碳的可用系統(tǒng)從用手從水系統(tǒng)上取的（slipstream ）滑流和（grab samples ）刮取樣品的 自動(dòng)離線樣品傳入系統(tǒng)可以用來加工大量的（grap）樣品。

16、美國(guó)藥典沒有禁止使用可以接受的技術(shù)， 但是對(duì)以下儀表所使用的方法有限制， 這些儀表能夠完全氧化有機(jī)分子成 為二氧化碳， 測(cè)量二氧化碳的水平作為的水平， 區(qū)分非有機(jī)碳和氧化的有機(jī)分子產(chǎn)生的二氧 化碳的水平，維護(hù)一個(gè)設(shè)備每公升0. 0 5mg的偵測(cè)限制或更低點(diǎn)，周期性的證明設(shè)備的“適宜性”。應(yīng)當(dāng)有用于解決范圍以峰電位的模式。 這些模式應(yīng)當(dāng)能夠處理短時(shí)間峰電位， 這些峰電 位在連續(xù)的可以接受的數(shù)據(jù)后出現(xiàn)， 其后出現(xiàn)的相似的可以接受的數(shù)據(jù)， 特別是在線上的應(yīng) 用。如果這個(gè)峰電位前面和后面是一系列可以接受的數(shù)據(jù)， 這些模式應(yīng)當(dāng)列出潛在的原因和 不用調(diào)查允許接受峰電位。如果用了在線批取樣系統(tǒng)把取樣分析時(shí)間

17、延長(zhǎng)到30或60分鐘而不是用短點(diǎn)的分析時(shí)間段， 不能解釋的峰電位可能會(huì)減少。 這個(gè)技術(shù)在更長(zhǎng)的時(shí)間里測(cè)量更多的樣品， 允許記 錄結(jié)果是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析延長(zhǎng)了的長(zhǎng)時(shí)間段里的數(shù)據(jù)。表格2-1比較在線和離線的總有機(jī)碳監(jiān)控T特點(diǎn)，在線：監(jiān)控應(yīng)當(dāng)包括安裝警報(bào)和不符合標(biāo)準(zhǔn)方面可以設(shè)計(jì)解決。 應(yīng)該有方便的方 法來實(shí)施LIMITRESPONSE和適宜性測(cè)試。離線：實(shí)驗(yàn)室儀器應(yīng)該能得到有力的氧化程度結(jié)果， 還應(yīng)該包括自動(dòng)離線流入取樣系統(tǒng)。 可以處理大量的GRAB樣品。安裝成本： 在線：基于上述特點(diǎn)和一個(gè)安裝單元要用中等成本的。 如果安裝了多樣單元 就可以用高成本的安裝。離線：基于上述特點(diǎn)要用高成本的。操作成本

18、：在線：高到低決定于儀器的適用能力，限制回應(yīng)測(cè)試和儀器安裝的數(shù)量 離線：成本高建議的測(cè)試頻度：在線：每天4到48次，建議的頻度是基于特定的系統(tǒng)要求的傾向 或是偏離標(biāo)準(zhǔn)及其接下來的調(diào)查的顧慮。離線：每shift一次適用性和限制response測(cè)試的頻度：在線：基于歷史文件離線：每shift一次2.2.6美國(guó)藥典23的微生物和內(nèi)毒素的測(cè)試微生物污染和內(nèi)毒素測(cè)試是在水系統(tǒng)中一般是在要用的時(shí)候取樣。美國(guó)藥典24在此沒有做改變2.2.7美國(guó)藥典23 PH值的測(cè)試測(cè)試水是否符合USP24的PH值限制是屬于第三階段的離線電導(dǎo)率測(cè)試。（PH值必須確定在5到7的范圍之內(nèi)）測(cè)試可能用的是校正的離線測(cè)量?jī)x。校正應(yīng)該

19、用已經(jīng)知道PH值的溶液中進(jìn)行，PH值的范圍是5到7。校正頻度應(yīng)該確保能維持準(zhǔn)確性。以此作為生產(chǎn)商參考測(cè)試方法和頻度的具體建議。2.2.8監(jiān)控儀器的故障在做關(guān)于驗(yàn)證的類型、位置和范圍的決定時(shí)不應(yīng)該排除。因?yàn)檫@ 種漂離于可接受的限度之外的現(xiàn)象必須做調(diào)查，在線安裝應(yīng)該有一個(gè)校正的儀器作為補(bǔ)充。 驗(yàn)證應(yīng)該包括離線模式的操作作為補(bǔ)充或在線儀器的替換。 離線實(shí)驗(yàn)室測(cè)試也應(yīng)當(dāng)包括對(duì)后 援儀器的維護(hù)校正，以防在線儀器的故障。2.3制藥水質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)2.3.1水質(zhì)量的要求在任何制藥工藝步驟中供應(yīng)的水的質(zhì)量必須與最終產(chǎn)品要求的水的質(zhì)量一致。達(dá)到美國(guó)藥典中兩種水的質(zhì)量等級(jí)的水可能質(zhì)量等級(jí)還是不夠。 純化水和注射用水的

20、等級(jí)只是最低標(biāo) 準(zhǔn)。需不需要一個(gè)更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)取決于產(chǎn)品的用途和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。 基于最終產(chǎn)品要求 的質(zhì)量來建立起水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的邏輯是生產(chǎn)商的責(zé)任。制藥用水可以分類為： 制劑形式的生產(chǎn)工藝中的一種藥劑成分 原料藥工藝中的成分設(shè)備的清洗用于制劑成分的水必須是USP公論中的水，必須使產(chǎn)出的水持續(xù)的符合標(biāo)準(zhǔn)。所有關(guān)鍵工藝的參數(shù)需要控制證明，這些參數(shù)會(huì)影響最終藥品的特性。USP注射用水是要用于非腸胃藥的生產(chǎn)，有些是眼藥有些是吸入藥。USP純化水和注射用水藥典制藥用水的公論規(guī)定了用于生產(chǎn)、加工或是制藥活動(dòng)的程序的水的基準(zhǔn)要求。由于有些申請(qǐng)沒有藥典用水的要求，生產(chǎn)商可能會(huì)建立起同等于USP注射用水或純化水質(zhì)

21、量標(biāo)準(zhǔn)，這取決于特定的申請(qǐng)。在生產(chǎn)原料藥中用于藥 （不包括無菌藥） 的成分的水， 或者是用于清洗的溶劑或漂清周 期的水的標(biāo)準(zhǔn)必須由生產(chǎn)商決定。 在有些例子中“飲用水”可能可以被接受， 或?qū)μ囟ǖ幕?學(xué)品或微生物或內(nèi)毒素在水中的含量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)建立，還有可能是用一種藥典水。 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是基于最終藥品污染的可能性。 任何關(guān)于水的用途的決定必須經(jīng)過質(zhì)量保證部門的同 意。如果有適當(dāng)?shù)睦碛桑?非藥典水（包括“飲用水”）可能用于所有的制藥操作，包括生產(chǎn)設(shè)備的清洗/清潔還有漂洗、實(shí)驗(yàn)室用水和生產(chǎn)成分或原料藥成分。藥典用水無論如何必須（作為成分）用于準(zhǔn)備藥典制劑形式。在藥典和非藥典水之間，生產(chǎn)商必須根據(jù)FD

22、A的“高 度純化水系統(tǒng)檢查指南”建立合適微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的用途、 產(chǎn)品的性質(zhì)和產(chǎn)品 對(duì)用者可能的傷害來評(píng)估微生物在非無菌藥品中的影響。 生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)聯(lián)系使用的的制藥用水 的類型建立起適當(dāng)?shù)奈⑸锞瘓?bào)裝置和微生物含量水平的反應(yīng)系統(tǒng)。這些含量水平必須基于工藝要求和出現(xiàn)問題的系統(tǒng)的歷史記錄。 美國(guó)藥典規(guī)定反應(yīng)的含量水平一般來說可以接受的 標(biāo)準(zhǔn)是“飲用水”500CFU/m， 純化水100CFU/ml,注射用水10CFU/100ml，根據(jù)它的用途可 能會(huì)更加嚴(yán)格。微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要考慮的事項(xiàng)后面將討論（見第八章）。使用者需要考慮制藥水中的微生物是否會(huì)影響產(chǎn)品的保存和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，或者是否水會(huì)有

23、致病細(xì)菌或內(nèi)毒素來污染產(chǎn)品。 適合于生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要的明確的微生物含量目標(biāo)和標(biāo) 準(zhǔn)必須固定下來。一個(gè)水系統(tǒng)必須達(dá)到這些目標(biāo)，必須用文件的形式建立/實(shí)施一個(gè)監(jiān)控方案使其能持續(xù)穩(wěn)定的達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。參與水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的工程師必須清楚輸送到用水點(diǎn)的水中化學(xué)和微生物的特性。 制藥水或水流的最后質(zhì)量是由生產(chǎn)工藝和最終產(chǎn)品， 輸入水的質(zhì)量， 預(yù)處理和最終處理 的子系統(tǒng)， 儲(chǔ)存和分發(fā)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、 操作者和維護(hù)程序決定的。應(yīng)該挑出一些質(zhì)量保證部門 的專家來更加詳細(xì)說明的這個(gè)重要部分。2.4重要的工藝參數(shù)至于化學(xué)純度、 質(zhì)量特性在每個(gè)關(guān)鍵工藝步驟之中或之后都可以監(jiān)控， 這項(xiàng)操作的正確 性能就可以直接確認(rèn)了。 由于微生物含

24、量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)控控制微生物增長(zhǎng)所依賴的參數(shù)被 認(rèn)為是非常重要的，比如溫度、UV密度、臭氧濃度、循環(huán)率、消毒程序和正壓等等。組成了重要的特征。關(guān)鍵的儀器是測(cè)量重要特性或參數(shù)的儀器。2.5符合現(xiàn)行GM啊題滿足法規(guī)的想法首先是建立合適的標(biāo)準(zhǔn)， 用有效的適合的方法去證明和記錄這些標(biāo)準(zhǔn)是 可以滿足法規(guī)的。有些問題例如安裝質(zhì)量、取樣和測(cè)試程序、操作和維護(hù)程序、做記錄等等通常比選擇的特定的技術(shù)來純化和分發(fā)水還要重要。使微生物問題惡化的基本情況通常包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)情況比如：停滯情況、低流動(dòng)率區(qū)域、 低水質(zhì)的流入水等等。緩和這些問題的方法包括：持續(xù)的遄流上升或降低溫度平整干凈的表面減少細(xì)菌的滋生.經(jīng)常的排水FLU

25、SHING或消毒FLOODED DISTRIBUTION LOO（P22）合適的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)系統(tǒng)當(dāng)化學(xué)質(zhì)量的控制重要時(shí)，制藥水系統(tǒng)的主要難度在于保持微生物含量。這個(gè)行業(yè)和法 規(guī)團(tuán)體認(rèn)識(shí)到在65攝氏度到80攝氏度維護(hù)持續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)在防止微生物增長(zhǎng)上是非常有 效的。蒸餾法有很長(zhǎng)和很好歷史文件記錄的成功， 但是沒必要是唯一能生產(chǎn)內(nèi)毒素含量達(dá)標(biāo) 的技術(shù)。反滲透法是除此以外唯一被USP承認(rèn)可以作為注射用水的生產(chǎn)技術(shù)。 超濾法被成功的用于生產(chǎn)有嚴(yán)格內(nèi)毒素控制的達(dá)到注射用水特性的水， 但是這個(gè)方法法規(guī)上是不能用于生 產(chǎn)藥典級(jí)的注射用水。每個(gè)制藥水流和水處理系統(tǒng)必須從總體上看， 因?yàn)樵O(shè)計(jì)和作用參數(shù)會(huì)影響

26、系統(tǒng)內(nèi)的任何 單元的操作， 從而影響整個(gè)系統(tǒng)。 確認(rèn)輸入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)出來的水和水流質(zhì)量參數(shù) 是很有用的。應(yīng)該通過連續(xù)的每一步提高水質(zhì)。不一定提高一個(gè)質(zhì)量特性（如電導(dǎo)率、微粒含量或顏色）經(jīng)常就會(huì)提高另一個(gè)的質(zhì)量特性（如微生物數(shù)量）2.5設(shè)計(jì)范圍對(duì)操作范圍 本指南認(rèn)識(shí)到設(shè)計(jì)范圍和操作范圍間的區(qū)別和這個(gè)區(qū)別對(duì)驗(yàn)證和設(shè)備系統(tǒng)操作的影響。 這些標(biāo)準(zhǔn)是這樣定義：見圖表2-1 設(shè)計(jì)范圍： 確定的范圍或精確的控制變數(shù)， 設(shè)計(jì)者用于決定一個(gè)工程水系統(tǒng)需要的性能 的基礎(chǔ)。允許的操作范圍：用于生產(chǎn)符合條件的水的經(jīng)過驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)范圍正常的操作范圍： 在平時(shí)的操作中由生產(chǎn)者選出的有符合需要的價(jià)值的參數(shù)范圍，

27、這個(gè) 范圍必須是在“允許的操作范圍”之內(nèi)。單位操作設(shè)計(jì)、維護(hù)、成本因素的詳細(xì)信息下面幾章會(huì)講到。 本章還概述了制藥水系統(tǒng)的計(jì)劃的所要努力做的事。 這個(gè)計(jì)劃在根據(jù)產(chǎn)品的要求、 工藝 操作和最后用途來選擇水的質(zhì)量時(shí)就開始了。 包括一個(gè)決策樹形圖來幫助選擇用于生產(chǎn)、 清 洗和維持的藥典水和非藥典水。 這個(gè)計(jì)劃為用者提供使用點(diǎn)、 系統(tǒng)分析和水系統(tǒng)分配策略的 指導(dǎo)。最后，評(píng)估要點(diǎn)可以供用于主要系統(tǒng)構(gòu)造選擇。3.2水質(zhì)的選擇用于藥品生產(chǎn)的水的質(zhì)量的要求和產(chǎn)品開發(fā)是被產(chǎn)品特點(diǎn)、 生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品功用所 推動(dòng)的。為了幫助水選擇的工藝過程，USP公論定下了幾乎用于每個(gè)制藥應(yīng)用的幾類普通的制藥用水的最低要求。然而，

28、生產(chǎn)者也有機(jī)會(huì)決定水質(zhì)要求，和USP中不同的是他們可以根據(jù)特定產(chǎn)品的特點(diǎn)和工藝操作來決定水質(zhì)要求。 如果這個(gè)選擇被采納了， 產(chǎn)品生產(chǎn)商有責(zé)任 保證用于生產(chǎn)產(chǎn)品的水是適合的，可以生產(chǎn)出安全的產(chǎn)品。盡管水質(zhì)要求是每個(gè)產(chǎn)品要求的水質(zhì)都不是一樣的，只依靠生產(chǎn)一種產(chǎn)品的水來滿足任何情況的生產(chǎn)是不現(xiàn)實(shí)的。生產(chǎn)操作一般說來是生產(chǎn)少數(shù)幾種，或可能只有一種質(zhì)量的水。因此，產(chǎn)品生產(chǎn)需要把相似質(zhì)量的水進(jìn)行一般的歸類。USP中有最普遍的分類。A9+Ng= o生產(chǎn)商一致認(rèn)為在許多，如果不是在大多數(shù)情況下，USP中分類的水的質(zhì)量要求對(duì)生產(chǎn)安全的產(chǎn)品來說是足夠的。 更加嚴(yán)格的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)可能只適用于某些產(chǎn)品和工藝。其他的適當(dāng)

29、的要松些。 一般來說， 越嚴(yán)格的要求可能是用于大劑量的有重要的濃縮步驟或產(chǎn)品含有大量 的水的大量的生產(chǎn)。同樣，有可靠的消毒和純化去掉雜質(zhì)的工藝在某些情況下可能像USP中那么嚴(yán)格的水質(zhì)要求。其它的工藝特點(diǎn)也有可能影響水質(zhì)要求。在生產(chǎn)操作中只使用一種質(zhì)量的水時(shí)，水系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)達(dá)到要求最嚴(yán)格的產(chǎn)品或工藝。 有了多于一種質(zhì)量的水， 產(chǎn)品和工藝就會(huì)被分類和用最合適的水系統(tǒng)輸入的水。生產(chǎn)的水的種類的數(shù)量通常是消耗的水的數(shù)量的功能和水質(zhì)的不同。 大量的消耗的水的生產(chǎn)和分流多種 級(jí)別的水是經(jīng)濟(jì)的，然而小的消耗通常只產(chǎn)出一種質(zhì)量的水。三種主要制藥用水是：飲用水：達(dá)到EPA國(guó)內(nèi)主要飲用水法規(guī)。在圖表3-1飲用水包

30、括在適合的非藥典類別中。藥典水：達(dá)到USP公論中特定種類的水的藥典質(zhì)量要求（也就是，USP純化水，USP注射用水）“適合的”非藥典工藝水：達(dá)到飲用水的要求，但是需要另外的處理以達(dá)到工藝要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增長(zhǎng)的添加物和不用達(dá)到USP水的全部藥典要求。在本指南中我們稱用于用于生產(chǎn)最后/主要工藝步驟的非藥典工藝用水為反滲透水，消電離水等）非藥典水不一定比藥典水的要求要不嚴(yán)或生產(chǎn)/達(dá)標(biāo)成本低的水。它能夠使生產(chǎn)商建立 起適合特定產(chǎn)品或工藝的產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。一般說來， 越高純度的水比低純度的水更貴些。 然而，每個(gè)操作的要求是不同的。 例如， 一個(gè)設(shè)備有生產(chǎn)注射用水的過多的

31、能力可能會(huì)不必時(shí)也會(huì)用于需要其它級(jí)別水的生產(chǎn)。 在例 子中，用于水質(zhì)要求的文件應(yīng)該說明產(chǎn)品水質(zhì)要求和為什么改用注射用水。圖表3-1提供了一個(gè)圖表的框架結(jié)構(gòu)， 生產(chǎn)商可以根據(jù)此表展開出藥品生產(chǎn)工藝用水的 質(zhì)量要求。 此圖表應(yīng)該有文件支持， 文件中應(yīng)說明為什么選擇這種水質(zhì)和質(zhì)量保證部門的意 見和支持。 選擇必須基于產(chǎn)品和工藝的特別質(zhì)量要求。 最后，為了安全和可靠的產(chǎn)品的生產(chǎn)， 任何工藝用水必須達(dá)到或超過生產(chǎn)商規(guī)定的質(zhì)量要求。圖表3-1提供一個(gè)特定產(chǎn)品、 工藝和領(lǐng)域的有必要理由支持的對(duì)于生產(chǎn)商水質(zhì)要求的總 體概括。由于它的要含概的類別很多，提供一個(gè)一般的決策圖表是不可能的。圖表3-1制藥水質(zhì)量決策圖

32、表注意：藥品申請(qǐng)中做出的承諾高于這個(gè)決策圖表的建議注意：1）經(jīng)過檢驗(yàn)程序規(guī)定，有些分析方法需要USP藥典用水。質(zhì)量應(yīng)當(dāng)達(dá)到分析方法的要求。2）履行現(xiàn)行GMP和非現(xiàn)行GMP操作的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行GMP要求。3）非藥典水可能比藥典水更加純凈。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量是基于產(chǎn)品的工藝和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。非藥典水至少必須達(dá)到EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)） 飲用水要求的微生物含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4）最后沖洗的水的質(zhì)量是由產(chǎn)品類型和接下來的工藝步驟。接觸產(chǎn)品的表面接下來要消毒，用適合的非藥典水進(jìn)行最后清洗是可以接受的。5）產(chǎn)品在下游被純化。6）更加嚴(yán)格的內(nèi)毒素質(zhì)量要求（例如注射用水） 應(yīng)當(dāng)是用于無菌注射級(jí)別的原料藥的最后

33、純化步驟的用水。圖表1-1提供大多數(shù)產(chǎn)品接觸水應(yīng)用的“基準(zhǔn)”要求。 產(chǎn)品特性、 生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的用 途促進(jìn)著藥品生產(chǎn)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品開發(fā)。 特定產(chǎn)品和工藝特性要求或多或少比表示出來的 標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格是合理的。 上面的圖表可以給工程師一些關(guān)于制藥水質(zhì)選擇的總體上的指導(dǎo)。應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量保證部門的專家更深的探討關(guān)于這個(gè)關(guān)鍵的制藥水選擇的建議。一旦基于用途的水質(zhì)量的要求定下來了。 表格便會(huì)辨別出工廠制藥用水的各種類型的一 般的設(shè)計(jì)選擇。 成分的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在這個(gè)行業(yè)中有很大的不同。主要的評(píng)估這些選擇的標(biāo)準(zhǔn)有：有水標(biāo)準(zhǔn)的適合質(zhì)量要求（就是它必須適用于工藝和產(chǎn)品） 生產(chǎn)的水在成分和質(zhì)量上穩(wěn)定統(tǒng)一監(jiān)控主要的性

34、能指標(biāo)以保證達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)表3-1典型的制藥工藝用水類型doublepass反滲透水WDI水wW C反滲透/DI水反滲透/DI/超濾水超濾水_FS蒸餾水793.2.1成本決定了制藥/藥療設(shè)備水生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)事情很復(fù)雜。 成本是可以預(yù)算的， 但是由于操作的 范圍、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、 實(shí)際使用等會(huì)使成本有變動(dòng)。 制藥用水的所有操作成本是輸入水的成本和 預(yù)處理的成本（例如；介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和化學(xué)添加）和最終處理（例如：主要去離 子和磨光）其他重要的成本應(yīng)當(dāng)預(yù)先驗(yàn)證， 進(jìn)行質(zhì)量保證和質(zhì)量檢查， 還有廢物處理和排污水。 另 外，受法規(guī)限制的企業(yè)必須考慮不合規(guī)的成本和水系統(tǒng)故障。 地方水是1到3美元每千加侖 美國(guó)之外

35、的價(jià)格有更大的變數(shù)。輸入（地表或地下）水的質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)、相關(guān)聯(lián)的資金成 本和產(chǎn)品用水標(biāo)準(zhǔn)都是用來決定制藥水系統(tǒng)的純現(xiàn)價(jià)。 選擇的制藥水系統(tǒng)選項(xiàng)一般是基于輸 入水溶解的固體和硬度、 有機(jī)物和膠質(zhì)含量， 還有可預(yù)計(jì)的水系統(tǒng)設(shè)施成本 （酸度、 腐蝕性、 鹽度、功率和水源）。還應(yīng)該考慮維護(hù)要求和可利用的資源。盡管不管是生產(chǎn)藥典水（USP純化水）還是非藥典制藥工藝用水的水處理系統(tǒng)的系統(tǒng)操 作成本都有很大的不同，每個(gè)這樣不同種類工藝的水的純現(xiàn)價(jià)是很相似的。唯一的例外是DI工藝的水是用non-regen erablemixed bed bottle系統(tǒng)， 典型的off site再生。然而，基于膜技術(shù)的系統(tǒng)

36、也能夠減少較少的成本，并生產(chǎn)出制藥用水最低的純現(xiàn)價(jià)。 純現(xiàn)價(jià)分析經(jīng)常是基于水系統(tǒng)資金成本和五年系統(tǒng)操作成本。五年的時(shí)間對(duì)與允許操作成本作為一個(gè)重要的因素來說是足夠長(zhǎng)的， 但是對(duì)于操作成本回報(bào)相對(duì)于資金支 出增加的合理性分析來說很短。成本節(jié)約的機(jī)會(huì)不僅僅在水的質(zhì)量和生產(chǎn)方法上可以找出，還可以在其它方面找出。 預(yù)處理和處理后的廢水經(jīng)常用于各式各樣的用途比如草坪灌溉、 加濕、鍋爐用水等等。 本指南 的每一章也基于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)成本節(jié)約提出建議和對(duì)獨(dú)立的操作和系統(tǒng)提供的節(jié)約方法。3.3系統(tǒng)計(jì)劃高純度水和水流是用的最廣泛的， 也經(jīng)常是制藥設(shè)施中最貴的原材料或設(shè)備。 不合適的 水流或水系統(tǒng)大小和選擇， 如果是

37、小了會(huì)限制或甚至?xí)Ｖ股a(chǎn)；或如果是大了回?fù)p害再生 質(zhì)量和增加資金成本。 然而， 系統(tǒng)大小不是設(shè)計(jì)的剛開始要考慮的問題。 水質(zhì)要求和用途的 適當(dāng)定義能節(jié)約構(gòu)建和操作成本。圖表32表示出設(shè)計(jì)者在計(jì)劃一個(gè)制藥水系統(tǒng)所面對(duì)的系統(tǒng)分界、限制和約束問題的一個(gè)圖解表示法。 開始的系統(tǒng)計(jì)劃顯示了主要的分界建立起設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。這些主要的系統(tǒng)分界是水質(zhì)量、用水時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。在計(jì)劃的開始， 需要建立每個(gè)分界的限制。 箭頭環(huán)繞每個(gè)分界代表限制，這些限制建立 起更加具體的操作戰(zhàn)略和范圍。 當(dāng)將這些限制做成文件的形式時(shí)，設(shè)計(jì)者應(yīng)該經(jīng)常指示可以 接受的范圍， 而不是一個(gè)特定的價(jià)值或位置。 這些使最終計(jì)劃可以更靈活

38、些和設(shè)計(jì)決策更詳細(xì)。特定限制的現(xiàn)實(shí)性有時(shí)會(huì)促使形成特定的戰(zhàn)略。 只要決策導(dǎo)致的結(jié)果是在系統(tǒng)分界縣以 內(nèi)的，這是完全可以接受的。 一個(gè)例子是一個(gè)設(shè)備用水的標(biāo)準(zhǔn)是有微生物控制的非藥典用水，然而這個(gè)設(shè)備碰巧是附近的過大的注射水系統(tǒng)，因此設(shè)計(jì)者決定為用水點(diǎn)提供注射用水。 在 例子中，形容水質(zhì)的文件應(yīng)該注明產(chǎn)品需要的水質(zhì)和為什么改用注射用水。這個(gè)部分的主要要強(qiáng)調(diào)的是概述一個(gè)計(jì)劃方法， 這個(gè)計(jì)劃以以選擇水質(zhì)開始， 提供它們 自己的約束和限制。 然后使用點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)建立起來， 接著開始系統(tǒng)計(jì)劃的實(shí)踐。 這些連續(xù)的步 驟經(jīng)常作為設(shè)計(jì)工藝反復(fù)的信息重復(fù)的進(jìn)行，然后確定關(guān)于整個(gè)系統(tǒng)界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。圖表32制藥水系統(tǒng)

39、計(jì)劃Pv3 . 3 . 1建立水質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)估水系統(tǒng)的第一步是選擇特定產(chǎn)品和工藝操作所要求的水質(zhì)。選擇主要是基于用水產(chǎn)品的劑量和形式、微生物和化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。選擇必須考慮對(duì)質(zhì)量控制、安裝操作成本、 維護(hù)和實(shí)用性有影響潛在的因素。見32部分通過制定決策圖表建立可能的水質(zhì)量要求。在水質(zhì)量系統(tǒng)指定給每個(gè)用水 點(diǎn)時(shí)做記錄， 指出每個(gè)決定的基礎(chǔ)是什么。 從支持文件中找出簡(jiǎn)單的注解， 這對(duì)接下來階段 上的的計(jì)劃工藝有用。 系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可能會(huì)提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)機(jī)， 特別是當(dāng)這 些能被證明這些改變不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。這些資料可以用多種方法來組織。 但是一個(gè)制作的很好的電子數(shù)據(jù)表能將計(jì)劃工藝簡(jiǎn)單

40、 化，為將來的詳細(xì)的設(shè)計(jì)活動(dòng)提供清晰的決策過程。 表31展示了一個(gè)描述用水點(diǎn)水流動(dòng) 和系統(tǒng)的需求的電子數(shù)據(jù)表。流速主要是用于按大小排列l(wèi)ines，然而每天使用量導(dǎo)致儲(chǔ)藏和生產(chǎn)決定。假設(shè)不是所有的任務(wù)都在同一天或是同時(shí)，.多樣性因素是制定出預(yù)期用法的一種方法。這個(gè)表格顯示實(shí)地清洗（CIP） 系統(tǒng)和停止清洗系統(tǒng)很有可能同天使用，但絕不會(huì)同時(shí)使用。因此， 在設(shè)計(jì)流速量顯示， 只有高的流速是和循環(huán)線大小相關(guān)。需求流量最后 是用于分支線排列大小。一旦位置和質(zhì)量確定下來了， 各種數(shù)據(jù)就可以在需求分析柱狀圖中畫出來了。 這些可以 借助電腦做， 用仿真軟件或?qū)Υ笠稽c(diǎn)的系統(tǒng)用電子數(shù)據(jù)表軟件，或是對(duì)小點(diǎn)的系統(tǒng)可以

41、手工 畫。這時(shí)基本的流動(dòng)工藝圖表也可以提供水質(zhì)、地點(diǎn)和用水點(diǎn)的數(shù)據(jù)的很好的圖示。3.3.3建立系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)柱狀圖分析有利于確定整個(gè)系統(tǒng)最高需求、 平均需求、 最高需求時(shí)間段和它們的流動(dòng)率 之間的關(guān)系。下面的圖表3-4顯示了用圖表3-3的24小時(shí)需求概圖來假設(shè)的儲(chǔ)存槽概圖。 沒有最小水量的“RULE-of- thumb”，或者是最優(yōu)水量的去開啟Astil 1。然而，這些圖為想象的各種難關(guān)來模擬故障恢復(fù)時(shí)間、 未來的增加或減少容量力和分析允許設(shè)計(jì)一個(gè) 合適的大小的水生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分流系統(tǒng)的因素提供了工具。有多少可用于消毒的時(shí)間？多余的產(chǎn)品有沒有允許的足夠的時(shí)間來滅菌？圖表34儲(chǔ)存槽水量圖3 . 3 .

42、4審核水質(zhì)量當(dāng)所有的用水點(diǎn)都定下了水溫范圍和水的需求量， 水質(zhì)就被重新審核。 用水點(diǎn)的一次徹 底的審核一般來說顯示了可以接受的水輸送條件的大的范圍。 由于操作提供準(zhǔn)確的最終產(chǎn)品 需要的水條件的多種水系統(tǒng)一般說來是不實(shí)際的，必須做折衷。 這些折衷包括提供比需求的 水質(zhì)更高的水質(zhì)來簡(jiǎn)化水處理或輸送系統(tǒng)， 或在一個(gè)用水點(diǎn)控制水消耗的規(guī)定來控制水需求 達(dá)到最高。不管做什么折衷，水必須在界線之內(nèi)輸送。3 . 4系統(tǒng)設(shè)計(jì)一旦支持區(qū)域， 支持要求、 將來增長(zhǎng)、或增長(zhǎng)能力建立起來了，系統(tǒng)詳細(xì)的設(shè)計(jì)就可以 開始了。工藝需求決定分流系統(tǒng)上的所有用水點(diǎn)（POU）。 用水點(diǎn)的位置決定了決定了怎樣分布系統(tǒng)（例如，中心存

43、儲(chǔ)，多種循環(huán)分支，等等）。一種或多種可能需要不同的品質(zhì) 或其它的特性使它不同于其余。 在這種情況下有水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的兩種選擇可以考慮， 比如用一 個(gè)周圍或冷水分配對(duì)熱水系統(tǒng)。 必須考慮設(shè)備每幾個(gè)小時(shí)輪流一次， 因?yàn)橛锌赡懿荒苓M(jìn)行對(duì) 冷系統(tǒng)常規(guī)的消毒，例如：在開始計(jì)劃階段上確認(rèn)的界線、限制和約束現(xiàn)在應(yīng)該綜合進(jìn)設(shè)計(jì)方法中。進(jìn)一步的考慮 可能包括系統(tǒng)作為支持的物理區(qū)域，一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域，一個(gè)廠房，在一個(gè)地方上的多種廠房。 這些決定了系統(tǒng)的規(guī)模大小和它是否是由多用水槽、 或多種循環(huán)儲(chǔ)存和分流系統(tǒng)組成。 例如。 中心系統(tǒng)在啟動(dòng)資金方面要高些， 但是在操作和維護(hù)要低些和可能每個(gè)單元上的成本都要低 些。資金更高主要

44、是由于產(chǎn)量、 儲(chǔ)存和分流設(shè)備或系統(tǒng)更大了。另外一個(gè)選擇，產(chǎn)出多種的 類型產(chǎn)品的系統(tǒng)可能每個(gè)小系統(tǒng)需要的啟動(dòng)資金少，但是總產(chǎn)量一致時(shí)操作和維護(hù)的成本要 高些。所有系統(tǒng)有一個(gè)固定的產(chǎn)量， 最終都會(huì)有故障。 因此，如果如果一個(gè)設(shè)備不能完成計(jì)劃， 就要解決停機(jī)時(shí)間的生產(chǎn)問題。 要考慮關(guān)鍵組成部分要有后備設(shè)備，比如一個(gè)sti11或去離子設(shè)備。 后備設(shè)備可以用于1ead-1ag類型的操作和/或滿足特定的持續(xù)時(shí)間段的最高需求。接下來幾章將討論生產(chǎn)制藥級(jí)別的水所需要的各種單元操作的各種辦法的更詳細(xì)的說 明。決議的作出是以基本原理作為的基礎(chǔ)，將質(zhì)量、成本、性能、維護(hù)、可靠性深入的討論。4 .參數(shù)的選擇4 . 1

45、前言預(yù)處理是所有的工藝步驟或在最后水處理步驟前面的單項(xiàng)操作。預(yù)處理是一系列的修改輸入水質(zhì)的單個(gè)操作，使得到達(dá)最后處理步驟的水的質(zhì)量是達(dá)到要求的。最后的處理步 驟可能是反滲透、超濾、多種或混合bed去離子或蒸餾處理步驟這些處理步驟在第五章和 第六章將被討論。反滲透是獨(dú)一無二的因?yàn)樗部梢允穷A(yù)處理步驟， 另外還是最后處理步驟。反滲透應(yīng)用 于預(yù)處理在本章討論了， 本指南的附錄中也可以找得到， 但是反滲透在第五和第六章是作為 技術(shù)來討論的。污垢控制去掉渾濁和微粒 控制縮放比例去掉硬度和鐵 去掉有機(jī)物和微生物雜質(zhì) 去掉微生物控制劑預(yù)處理選項(xiàng)總結(jié)在本章最后圖表4-1中本章的最后部分討論了陰離子的組成/濃度

46、、PH值、 組成物質(zhì)和預(yù)處理系統(tǒng)的控制的重要性。討論是基于本指南附錄中可以找的到的技術(shù)的講解。4 . 2參數(shù)的工藝設(shè)計(jì) 預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)是單個(gè)操作的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或是處理輸入水的工藝步驟。 一般的信息 包括水流速率、 溫度、 壓力和所有水流的成分。 一個(gè)單個(gè)操作或工藝步驟的設(shè)備的詳細(xì)機(jī)械 設(shè)計(jì)不是本指南范圍之內(nèi)的。預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)（規(guī)劃問題）可能包括：1）最后處理工藝需要的水的量和質(zhì)?2）用于制藥工藝的水的溫度限制和控制微生物的方法3）選擇了最后處理的工藝，因?yàn)檫@決定了預(yù)處理需要產(chǎn)出的水質(zhì)2）如果微生物控制劑的量是不足夠的， 就會(huì)另外加微生物控制劑或是預(yù)備在預(yù)處理系統(tǒng)的 設(shè)備中定期消毒。 很

47、有可能水不是來自于自制州。 應(yīng)保證增加對(duì)輸入水的監(jiān)控和開始的步驟。3）在預(yù)處理工藝的某個(gè)階段， 微生物控制劑必須在進(jìn)入最后處理階段前去掉。這時(shí)， 去掉 了之后需要選擇持續(xù)的或是周期性的消毒的處理步驟。美國(guó)藥典要求藥典水不能含有添加物質(zhì)， 去掉“純化水”或“注射用水”的化學(xué)添加物。 然而，在預(yù)處理階段化學(xué)添加劑是不被禁止的，在預(yù)處理階段經(jīng)常要添加物質(zhì)，接著就會(huì)在預(yù)處理階段或最后處理階段去掉。有些例子是：氯（控制微生物增長(zhǎng)，在接下來的預(yù)處理階段被去掉） 鈉離子（在軟化劑中與多化合價(jià)的離子進(jìn)行交換，在去除離子階段去掉） 酸（脫氣過程中去掉二氧化碳、相反離子、在接下來離子去除階段去掉） 亞硫酸鹽 （把

48、氯變?yōu)槁然锘蚵劝罚?變?yōu)榘泛吐劝吠瑫r(shí)形成硫酸鹽， 后來被軟化和離子 去除工藝去除）螯合劑（防止在最后處理中擴(kuò)大，被最后處理的反滲透法去除）PH值控制劑（在離子去除階段去除）；如果添加物導(dǎo)致微生物增長(zhǎng)的加快和內(nèi)毒素的增長(zhǎng)，它就是一個(gè)問題最后需要考慮的是投資、預(yù)處理操作經(jīng)濟(jì)、最終處理階段的性能和成本之間的關(guān)系） 如果可靠的預(yù)處理系統(tǒng)的的操作，最終處理系統(tǒng)不會(huì)穩(wěn)定可靠的長(zhǎng)期操作 預(yù)處理操作的不足（微粒、硬性物質(zhì)、氯的流入）可能不會(huì)馬上影響最后處理的水質(zhì)， 但是在長(zhǎng)期的維護(hù)、操作可靠性、有可能是水質(zhì)會(huì)反映出來。藥典制藥水系統(tǒng)需要用符合“飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的水。大多數(shù)制藥生產(chǎn)商用本地供應(yīng)的水。 這種水一般都

49、達(dá)到了“飲用水”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用微 生物控制劑處理過了。 長(zhǎng)久以來， 美國(guó)用的微生物控制劑都是氯，但是現(xiàn)在氯胺用的越來越 頻繁了。 不管是水的成分還是微生物控制劑的濃度都有可能有偶然和季節(jié)性的變化。 這些變 化可能對(duì)水的質(zhì)量有負(fù)面的影響， 只有在廣泛的采樣后才能發(fā)現(xiàn)。 另外， 由于潛在的污染或 微生物控制劑的流失， 工廠的水質(zhì)可能和地方處理設(shè)備的水質(zhì)不一樣。 對(duì)輸入水的質(zhì)量的介 紹可以用地方的檢驗(yàn)（如果可以用）附以工廠旁的一些檢驗(yàn)或者是輸入水的廣泛檢驗(yàn)。一般的輸入水的致污物包括：微粒：泥沙、灰塵、花粉、管垢、鐵和硅、未溶解的礦物質(zhì)和有機(jī)物 無機(jī)物：鈣和鎂鹽、重金屬（鐵、鋁、硅）和它們相應(yīng)的陰離子

50、 有機(jī)物： 植物腐爛的自然產(chǎn)生的副產(chǎn)品， 也就是指腐爛物和棕黃酸和“人造有機(jī)物”如 殺蟲劑和汽車污染（油）細(xì)菌：細(xì)菌污染和它的副產(chǎn)物：內(nèi)毒素和熱原質(zhì)檢驗(yàn)事項(xiàng)包括：達(dá)到飲用水質(zhì)量的文件： 這個(gè)文件可能是基于地方檢驗(yàn)的結(jié)果， 可能以實(shí)地或加工過程 中的檢驗(yàn)為附件。加工過程中的檢驗(yàn)被地方的可靠度、監(jiān)控變化的重要性和公司經(jīng)營(yíng)哲學(xué)。在預(yù)處理系統(tǒng)的開始階段對(duì)微生物劑含量的監(jiān)控：氯含量受PH植的影響。氯含量0.2-1.0ppm一般說來控制微生物增長(zhǎng)是足夠的，對(duì)預(yù)處理設(shè)備和性能的影響可以忽略。對(duì)已知的或懷疑在輸入水中存在的致污物的檢驗(yàn)： 如果有足夠地方的資料證明應(yīng)該 檢驗(yàn)就可以檢驗(yàn)，如：在農(nóng)業(yè)區(qū)域的地表水含有

51、農(nóng)藥是季節(jié)性的。4.4預(yù)處理產(chǎn)出的水：輸入水的質(zhì)量到最后處理后的水質(zhì)預(yù)處理的目標(biāo)是為了提供能減少最后處理操作和維護(hù)問題的質(zhì)量的水和使得最后處理 步驟產(chǎn)出的水達(dá)到最后處理的標(biāo)準(zhǔn)。為了允許最后處理步驟的可靠操作而在預(yù)處理工藝中必須去處的雜質(zhì)取決于最后處理 步驟的選擇和最后處理步驟對(duì)雜質(zhì)的耐受性。如果預(yù)處理步驟處理的不夠，導(dǎo)致的問題灰變的非常的大，如下面表格4-1所示 表格4-1對(duì)預(yù)處理步驟處理的輸入最后處理步驟的水的要求包括對(duì)膜的要求所關(guān)注的是懸浮的微粒造成的水管污垢和水移動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的沉淀物。 預(yù)處理控制的一般目標(biāo)可能是現(xiàn)場(chǎng)分析泥沙密度指標(biāo)（SDI）為3-5和硬度小于1粒每加侖。只有一部分膜承受 氯

52、化物。對(duì)蒸餾的要求所關(guān)注的是由于硬度和腐蝕還有氯導(dǎo)致沉淀物的形成。一般來說這種水的質(zhì)量可能有1.0Mohm/cm之高，這通常需要除了預(yù)處理外另外的處理，即是反滲透或超濾法。由于會(huì)腐 蝕和帶入產(chǎn)品，蒸餾法對(duì)氯化物沒有承受力。預(yù)處理對(duì)其他指示水質(zhì)量的參數(shù)沒有什么影響，例如陰離子、 微生物含量、傳導(dǎo)率、總 有機(jī)碳、揮發(fā)性物質(zhì)。不管輸入的飲用水的質(zhì)量的不穩(wěn)定性， 選擇可以為最后處理系統(tǒng)提供可靠的輸入水的參 數(shù)會(huì)減少最后處理的操作和維護(hù)成本。4.5控制管道污垢：去掉混濁和微粒去掉微粒和減少混濁的主要方法是：凈化和相應(yīng)的去掉絮結(jié)產(chǎn)物、凝結(jié)物和沉淀物 深層或介質(zhì)過濾包括單一的和多介質(zhì)的過濾（圍繞介質(zhì)的微粒）

53、 過濾機(jī)制和典型的這些物質(zhì)的去除工藝和定義在本指南附錄中簡(jiǎn)單闡述了 凈化是不適用的，因?yàn)檩斎胨词强娠嬘玫馁|(zhì)量或者更好。深層或介質(zhì)過濾是用于制藥水系統(tǒng)， 經(jīng)常是預(yù)處理系統(tǒng)的第一步。 多種大小的沙是最普 遍的介質(zhì)， 但是如果有輸入水， 其他介質(zhì)處理系統(tǒng)會(huì)展現(xiàn)更好的性能。 把介質(zhì)去除到十微米 是有可能的， 這取決于怎樣選擇介質(zhì)。 微生物增長(zhǎng)是介質(zhì)過濾主要考慮的問題， 除非輸入水 含有微生物控制劑。 否則，深層過濾時(shí)需要微生物控制（例如：用加熱或化學(xué)消毒劑周期性 消毒）4.6鍋垢的控制：去掉硬度和金屬物質(zhì) 當(dāng)水與雜質(zhì)在最后處理工藝中分離，這些低溶解性的物質(zhì)就會(huì)在它們沉淀的地方聚集。 這些沉淀物或鍋垢

54、是二價(jià)或三價(jià)陰離子過多溶解的性的結(jié)果，通常是作為可以分離的鹽， 如碳酸鹽或硫酸鹽。控制的方法有：用離子交換法去除：主要是鈣和鎂，還可能包括二價(jià)或三價(jià)離子，如鐵、鋁和硅。預(yù)處 理經(jīng)常是軟化水（交換離子引起硬度和鈉離子結(jié)垢）:酸化法去除碳酸鹽： 酸化法把碳酸鹽變?yōu)槎趸迹?被接下來的除氣法去除。用屏障過濾工藝，如微過濾法，去除不好的化合物：通過膜的水是凈化的水，化合物被 膜阻隔了。這些去除工藝在本指南中的附錄中有詳細(xì)的說明。水的軟化離子交換法，去除二價(jià)和三 價(jià)離子， 用鈉替代它們， 這是一個(gè)在制藥水預(yù)處理中非常普遍的用的工藝。 所有的流速和硬 度水平的水都可以用，很易懂也很容易操作。 它只包括鹽

55、的處理， 產(chǎn)生沒有危險(xiǎn)的廢水。然 而，水中的總?cè)芙夤腆w（TSD可能會(huì)限制處理選項(xiàng)。 水軟化也是很容易手動(dòng)控制或者用PLG大流速的 （大于50加侖每分鐘或0.18立方米每分鐘） 和高硬度的 （大于50）除氣（酸 化后）可能是工藝的選擇。這種除氣工藝經(jīng)常用在反滲透處理的兩個(gè)級(jí)別之間，包括酸的處理和兩個(gè)PH值調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)：在一級(jí)反滲透前降低PH值在二級(jí)反滲透前提高PH值主要的優(yōu)點(diǎn)是二氧化碳釋放到空氣中而不是需要處理的廢水。微過濾是一個(gè)膜工藝，它可能是用于特定的輸入水和專門的情況。過濾經(jīng)常交叉流動(dòng)， 包括重要的凈水流。 它很像反滲透系統(tǒng)， 膜的孔的大小不一樣， 相應(yīng)的離子去除效果也不一 樣。去除兩價(jià)的離

56、子要大百分之九十八。化學(xué)注射物是控制導(dǎo)致鍋垢的離子和化合物的另外一個(gè)可用的方法。 這個(gè)工藝在最后處 理的輸入水中加入一種化合物（通常是專利有機(jī)化合物） 。這種化合物叫做多價(jià)螯合劑，它 能阻礙和復(fù)雜化不好的離子或化合物， 形成更易溶解的合成體或化合物， 不會(huì)在最后處理工 藝中沉淀。合成的離子和多價(jià)螯合劑有大的分子重量，在最后處理工藝中作為凈化水流動(dòng)。 多價(jià)螯合劑幾乎經(jīng)常私有合成， 這需要測(cè)試來證明可用性和給特定輸入水的添加量。 ，分析 證明在最后處理去除。預(yù)處理工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵選擇是軟化器的位置。 有兩個(gè)選擇， 之前或之后在輸入水中去掉 微生物控制劑（通常是氯，或者為了控制微生物增長(zhǎng)添加的東西）去

57、除微生物控制劑前放置軟化器： 主要的優(yōu)點(diǎn)是用輸入水中的微生物控制劑保護(hù)軟化器 免于微生物增長(zhǎng)。 如果微生物控制劑是氯， 它對(duì)樹脂的使用壽命和一般在用氯消毒過的地方 輸入水中氯含量水平上（小于ippm的效率。去除微生物控制劑后放置軟化器： 優(yōu)點(diǎn)是樹脂使用壽命長(zhǎng)了， 性能也好了（由于沒有氯， 如果氯是微生物控制劑） 。然而， 這就必須要保護(hù)軟化器免受微生物和內(nèi)毒素負(fù)擔(dān) （也就是， 需要花費(fèi)加熱或化學(xué)品、勞力、停機(jī)時(shí)間、廢水處理成本的周期性消毒）。4.7去除有機(jī)物經(jīng)常在水系統(tǒng)中出現(xiàn)的有機(jī)物和微生物雜質(zhì)的類型和去除它們的方法在本指南中的附 錄中討論過了。去除有機(jī)物的方法有：障礙過濾法（微過濾、超濾或反

58、滲透）聚合體凝聚劑碳臭氧是一個(gè)強(qiáng)氧化劑， 它能控制微生物增長(zhǎng)， 他可以氧化微生物， 從而減少微生物濃度， 但是需要相配套的構(gòu)成物質(zhì)。由于樹脂的再生，Strong Base離子交換去掉微生物，但是導(dǎo)致凈化水含有高濃度的鹽 水和有機(jī)物。如果孔的大小適合， 障礙過濾所過濾的有機(jī)物和膜前的微生物增長(zhǎng)可以求助于添加聚合 體凝聚劑。 障礙過濾的潛在問題是微生物增長(zhǎng)長(zhǎng)過了障礙物， 導(dǎo)致在障礙物的下游一邊的微 生物污染。碳可能是最普遍的減少有機(jī)物的方法。 它能用來提供多種功能， 包括去除微生物和去除 或減少氯或氯胺的量（如果它們存在，碳過濾器設(shè)計(jì)得當(dāng)）。用碳的優(yōu)點(diǎn)是，它是一個(gè)經(jīng)常 用的技術(shù)， 它執(zhí)行各種功能，

59、 有效的潔凈“輸入水”，微生物增長(zhǎng)可以用周期性消毒來控制。用碳的缺點(diǎn)是他是微生物增長(zhǎng)的一個(gè)來源，也是營(yíng)養(yǎng)的一個(gè)來源。4.8微生物增長(zhǎng)控制的系統(tǒng)設(shè)計(jì)控制微生物增長(zhǎng)的方法在本指南的附錄中總結(jié)了。再預(yù)處理中控制微生物增長(zhǎng)的方法 有：微生物控制劑，比如氯或氯胺周期性消毒（加熱或添加化學(xué)物質(zhì)）紫外線避免死角和避免水滯留為了使這些步驟上微生物不增長(zhǎng)， 預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)的普遍策略是讓地方水中提供的微 生物控制劑去通過盡可能多的預(yù)處理步驟。然而，有時(shí)微生物控制劑（氯或氯胺）必須被去除，因?yàn)樗c最后處理工藝沖突。這時(shí) 唯一的選擇是周期性消毒，不管是用加熱還是化學(xué)消毒劑。這必須包括預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。 如果用了化學(xué)

60、消毒劑，也需要做好準(zhǔn)備去除它和監(jiān)控它的去除。紫外線（UV抑制微生物增長(zhǎng)非常有效，但是只有當(dāng)有光的時(shí)候才有效。uv線經(jīng)常在把微生物增長(zhǎng)減到最小化的單元操作中用到， 這個(gè)操作是屬于控制輸入水中微生物數(shù)量的單 元操作的。進(jìn)行UV線消毒的最普遍的是在反滲透和有些過濾之前。4.9微生物控制劑的去除有時(shí)在預(yù)處理中， 微生物控制劑必須被去除， 因?yàn)樗鼈儗?duì)最終處理設(shè)備和性能有害。 氯 能引起大多數(shù)反滲透膜的退化， 在蒸餾中也是有腐蝕性的。 氯胺能通過預(yù)處理， 在蒸餾工藝 中分解，對(duì)水質(zhì)有負(fù)面影響。去除氯和氯胺的方法相似，在本指南的附錄中有詳細(xì)的闡述。關(guān)于氯的去除， 活性碳是最直接的工藝， 它能吸收氯。碳會(huì)把有