1、知識回顧:固有耐藥性耐藥性染色體介導的耐藥性/一一獲得性耐藥性J 上質粒介導的耐藥性耐藥性(drug resistance)：是指細菌對抗菌藥物所具有的 相對抵抗性，是細菌的一種抗生現象。固有耐藥：是指某一病原微生物對某種抗微生物藥物的天然 耐藥性，此耐藥性由大多數細菌染色體基因決定。獲得性耐藥性：是指某一病原微生物接觸抗微生物藥物以 后，通過多種方式使自己具有抵抗微生物藥物抑殺作用的 能力、細菌產生滅活訥細菌耐藥性產生的機制（二）作用靶位改變（三）細菌細胞膜通透性改變1、即內酰胺類杭的藥物的作用犯位改變 2、萬古寄素的作用犯位改變3、大環內佬類林叮將素解陽值素四環素類找展相替類為物的作用靶位

2、改4.、利福霉素類的作用把位改變5、唾諾類杭菌藥物的作用靶位改變6、橫胺類藥物的作用靶位改變1 0一吶恤胺的(0lactamase)2 .氨基柚首類杭曲藥物鈍化的3 .MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)類飩化陋4 斌赤素乙化愉(chlorampheni8l acetyltransferase. CAT)（四）細菌主動藥物外排機制）細菌生物被膜的形成抗菌藥物作用靶位抗菌藥物作用部位作用靶分子甘霉素類細胞壁cell wall制肽陸,內肽陸頭抱位素類轉肽的，內肽的標肽類3內雙酸-D .內須酸，多聚陋磷毒素類內用俄UDP NAG轉移陸環絲氨酸內雙放消旋

3、的/合成醉桿前肽界丙玷堿酸鹽核鐫體st霉素類核附體ribosome肽燒轉移腳大環內而類轉位的林可得索類肽轉移的四環素類核附體亞基A位氮加鐫背類初始合成階段和轉運過程諾用類核酸 nucleic acidDNA旋料制,拓撲異構的IV利福客素先<DNA. RNA)RNA聚合他硝基咪叫:類 nitroimidazolcsDNA支架結構灰喃類furaneDNA支架結構多黏苗素polymyxin細胞膜 cell membrane磷所碳胺類 sulfonamides葉酸合成.級葉酸合成利甲乳苫氨嘴味（rimethoprim二乳葉放還原的抗生素作用示意圖:抗生JR限制基因哈出泵(-)細菌產4三滅與舌再每

4、一內酰胺梅2 .找基糖苜類抗菌藥物鈍化能3 .MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶4 氯每索乙酰化酶(chloramphenicol acetyltransferase, CAT)1、產生P內酰胺酶基本機制細菌對B內酰胺酶的耐藥約80%都是通過產生B內酰胺酶實現的。B內酰胺酶通過與B-內酰胺的上的潴基共價結合，水解活性中心而使B內酰胺的抗曲藥失活。表10-4-1 » 內酷胺胃的分類Ambler 分類Bush 分類P/C優先底物克拉 堆修代表胸ClaftsA2aP音毒素關G*曲產生的青毒素的C限5A2bP.c音雷索.頭施菌烹類TE

5、NI 1.TEM-2.SHV-1ClassA2cp青雷索類PSE l.PSE 3.PSE 4t las5A2ec頭他落章類普通變形前產生的誘導頭抱雨素的CiassA2fc青春素、頭胞菌素類、陰溝腸桿薄的、MC1和IMIT.&i破沙雷 電的SnelClass A2bep青素、頭抱苗素類.+TEM 3-29.TEM 42.TEM 43. TEM 46.單環類TEM 52.SHV 2-9. PER-1 .CTX M 1 .產 觸克3?伯IWK】ClassA2brp百毒素類TEM-3O71 TEN74 TEM-15 TRC1ClasB3aC.P大部分作內設胺類咯麥芽假單胞薄的I妮弱擬懺菌的(r

6、A 砧質沙育的IMP 1ClawB3b碳青街M類喑水氣單胞前的CphA.芳香黃桿苗的 PCM-1CM：1C、P頭抱苗素類G 常產生的 AmpC a MIR 1. MCX 1. CMY 1.B1L 1.LAT-1CIasD2dp頭抱假宗類CXA 21.PSE 24c青苗索類不符合其他組的HU2、氨基糖昔類產生鈍化酶磷酸轉移的(APH)，使游尚羥基璘酸化;其他兩類鈍化酶:使其破壞抗生素 的不同和作用點, 從而耐藥核件轉移映(AAD或ANT),使游尚羥基核件化可使林可霉索類分子的羥基 磷酸化或核背酰化氨基糖件 類鈍化酶 修飾化酶MLS類抗生 酯類林可霉索類 類抗生素，這類胡 3. MLSfmacro

7、l ide-1 incosamide-strcptogramins）類鈍/京-4氯霉素乙化酶 (chloramphenicol acetyltransferase, CAT)氯霉素 醯藕翻轉罐翻時 炎鏈球菌、腸桿菌屬和奈瑟菌 中，其編碼基方可以定位在染 色體匕也可以定位在質粒匕 該酶除了能夠酰化氯零素外， 對具有授基的不同結M的化合 物都具有酰化作用。乙酰基轉移展(AAC),使游高樹基乙酰化(作用靶位的改生/通過改變靶蛋門 結構使藥物不能與 靶蛋白結合<)增加靶蛋白的友達)生成新的對抗生索親 和力低的耐藥靶蛋白<J1、6內酰胺類杭菌藥物的作用靶-青霉素結合蛋白.PBPs是一組位于細

8、菌的細胞膜具有催化作用的酶， 參與細菌細胞壁的合成、形態維持和細菌糖肽結構調整等功能。0-內 酰胺類抗生素通過抑制PBPs而干擾細菌細胞壁的合成，使細菌變為球 形體、絲狀體以及分裂障礙，從而達到殺滅細菌的作用。2、萬古霉素的作用位點改變原因: 萬古霉素抗藥，性J揚球菌(vancomycin-resistantEnterococcus,簡稱VRE) 二:可通過DNA獲得質粒或轉座子以及突變株的發生，而產生耐藥性。 將己出現的VRE分為VanA, VanB, VanC, VanD, VanE基因型 VanC為固有耐藥性，VanA.VanB, VanD,VanE為獲得耐藥型，其耐藥 機制主要與萬古霉

9、素結合靶位改變有關3、大環內酯類、林可霉素、鏈陽菌素、四環素類、氨基糖昔類藥物的作用靶位 改2大環內酯耐藥菌合成甲基化酶，使位于核糖體50S亞單位的23SrRNA的腺噪吟 甲基化，導致抗菌藥物不能與結合部位合。RESISTANT 大環內酯類抗菌藥物、林可霉素及鏈陽菌素的作用部位相仿，所以 耐藥菌對上述3類抗菌藥物常同時耐藥，稱MLS( macRolide.lincosamide, Steptogramins)耐藥 o U匕類耐藥菌的耐至4 基因力“宜于質粕:或染色仰;二的em(crythrojnycin resistance mcthylase)基 二二因，II前已7 種enn幾囚，常見的有e

10、rmA. ermCf你j萄球菌屬隔藥基因)、crmAM(鏈球菌屬耐藥基因) 細菌對四環素耐藥的上要原因之一是產生基因tetM編碼的6.8 X103 '及7.5X103的可溶性蛋白，該蛋白與核糖體結合，保護核糖體或其他 決定修,從而阻止四環素對蛋白合成的抑制作用。該基因亦與多西環 拳瓦米諾詔素耐藥有關O 細菌對氨基糖昔類耐藥的主要原因是細菌產生鈍化酣，而有些細菌 也可通過編碼核糖體蛋白的基因突變導致核糖體結構改變，從而阻止 細菌與抗菌藥物的結合，如抗藥結核分枝桿菌、金葡菌、大腸埃希菌 等對鏈霉素的耐藥負超螺旋DNA(A) DNA回旋酶作用機制4喳諾類杭菌藥物的作用靶位改變:哇諾酮類藥物的

11、主要作用靶位是DNA拓撲異構酶H和拓撲異構的IV.革蘭陰 性菌中DNA拓撲異構隨II是,哇諾酮類的第一怩位，而革蘭陽性菌拓撲異構隨 N是第一靶位.哇諾酮類抗菌藥物通過抑制DNA拓撲異構隨活性而發揮殺菌作用。DNA拓撲 異構酹II基囚突變可.引起細菌耐藥，常見于大腸埃希菌:大腸埃希菌的突支發 生于gyrA基因序列殘基67-106區域。另外，因DNA拓撲異構酶“改變而對哇 諾酮類抗菌藥物產生耐藥的細菌還有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸桿 菌尿和假單胞菌等。gyrA蛋白的變異.是DNA旋傳的變異的上要表現。gyrB蛋 白的變異引起的耐藥程度低于gyrA蛋白的變異，臨床分離菌中也不常見。 DNA拓撲

12、.異構而IV-的改變，產生低水平耐藥,當拓撲異構酶II ,1V均發生 變化時則產生高水平耐藥。切斷環狀結構正超螺旋DNA哇諾酮類藥物<B)拓撲異構酶IV作用機制在對側連接切口異環體OO環鏈體5、利福毒素類的作用靶位改變：利福霉素類通過與RNA聚合酶結合，抑制細菌 轉錄過程而達到抗菌效果。耐利福霉素細菌如大腸埃希菌、結核分枝桿菌，編 碼RNA聚合酶口亞基的基因(rpoB)可產生突變，導致其不易與利福霉素類藥物相 結合而產生耐藥性6、磺胺類藥物的作用靶位改變 由于細菌不能使用外源性葉酸，磺胺類 藥物可通過抑制二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶,使細菌發生葉酸代 謝障礙，而發揮抑菌作用。耐橫按類藥

13、物的細菌的二氫葉酸合成酣或 二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，從而產生耐藥。(三)細胞外膜滲透性降低原來膜的通透性后來膜的通透性藥物攝取的減少主耍是由于膜的通透性減低弓I起的。細胞外膜滲透性降低胞外胞內，卜膜孔蛋白（OmpF和OmpC）但一些具有高滲透性外膜的對抗菌藥物敏感的細菌，可以通過降低外膜 的滲透性產生耐藥性。如原來允許某種抗菌藥通過的孔蛋白通道，由于 細菌發生突變而使該孔通道關閉或消失。（四）主動外排體外賴性主 動轉運體內降低了抗生素的吸收速率或改變了轉運途徑，導致耐藥性的產牛.。（五）細菌生物被膜的形成細菌生物被膜BF的形成是細菌耐藥的重要機制之一，是許多慢性感染性 疾病反復 發作和難以控