1、乳腺癌的分期 全網發布：2012-07-20 17:59 發表者：肖暉 (訪問人次：6790)        為了合理制定治療方案，正確地評價治療效果、判斷預后，國際抗癌聯盟提出了TNM分期發。T是指原發癌瘤（Tumor），N是指區域淋巴結（Node），M是指遠處轉移（Metastasis）。再根據腫塊和淋巴結以及有沒有遠處轉移在字母后標以0至4的數字，表示疾病發展程度。以此三項決定其分期不同的TNM組合，診斷為不同的期別。在臨床上無法判斷腫瘤或無法查出時則以Tx表達。腫瘤分期有臨床分期（cTNM）及術后的病理分期（pTNM）。北京同

2、仁醫院普外科肖暉       最新乳腺癌的分期如下：T0：原發癌瘤未查出。Tis：原位癌（非浸潤性癌及未查到腫塊的乳頭濕疹樣乳腺癌）。T1：癌瘤長經小于等于2厘米。T2：癌瘤長經大于2厘米，小于等于5厘米。T3：癌瘤長經大于5厘米。T4：癌瘤大小不計，但浸及皮膚或胸壁（肋骨、肋間肌、前鋸肌），炎性乳腺癌亦屬之。N0：同側腋窩無腫大淋巴結。N1：同側腋窩有腫大淋巴結，尚可推動。N2：同側腋窩腫大淋巴結彼此融合，或與周圍組織粘連。N3：有同側胸骨旁淋巴結轉移，有同側鎖骨上淋巴結轉移。M0：無遠處轉移。M1：有遠處轉移。根據以上情況進行組合

3、，把乳腺癌分為以下各期：0期：TisN0M0;I期：T1N0M0;II期：T0-1N1M0, T2N0-1M0, T3N0M0;III期：T0-2N2M0, T3N1-2M0, T4任何NM0, 任何TM3M0;IV期：包括M1的任何TN。      上述分期以臨床檢查為依據，實際并不精確，還應結合術后病理結果加以校正。乳腺癌病理分型和預后 全網發布：2012-07-20 12:38 發表者：肖暉 (訪問人次：7809) 乳腺癌有多種病理分型方法，目前國內多采用以下幾種病理分型：1、非侵潤性癌：包括導管內癌（癌細胞未突破導管壁基膜）、小葉原位癌

4、（癌細胞未突破末梢乳管或腺泡基膜）及乳頭濕疹樣乳腺癌（伴發侵潤性癌者不在此列）。此型屬于早期癌，預后較好。北京同仁醫院普外科肖暉2、早期浸潤性癌：包括早期浸潤性導管癌（癌細胞突破管壁基膜，向間質浸潤）、早期浸潤性小葉癌（癌細胞突破末梢乳管或腺泡基膜，向間質浸潤，但未超過小葉范圍）。此期仍屬早期，預后較好。3、浸潤性特殊癌：包括乳頭狀癌、髓樣癌（伴大量淋巴細胞浸潤）、小管癌（高分化癌）、腺樣囊性癌、黏液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細胞癌等。此型一般分化較高，預后尚好。4、浸潤性非特殊癌：包括浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌、硬癌、髓樣癌（無大量淋巴細胞浸潤）、單純癌、腺癌等。此型一般分化較低，預后較上述類型

5、差。但此型卻是乳腺癌中最常見的類型，約占70-80%。5、其他罕見癌或特殊類型乳腺癌：如炎性乳腺癌，非常少見，發展迅速，預后最差。局部皮膚可見炎癥樣表現，開始時比較局限，不久即擴展到乳房大部分皮膚，出現皮膚發紅、水腫、增厚、粗糙和表面溫度升高。另一種乳頭濕疹樣乳腺癌，也很少見，惡性度低，發展慢。乳頭有瘙癢、燒灼感，以后出現乳頭和乳暈的皮膚邊粗糙、糜爛如濕疹樣，進而形成潰瘍，有時覆蓋黃褐色鱗屑樣痂皮。部分病例于乳暈區可以捫及腫塊。乳腺癌免疫組化檢測有何意義   ER、PR：正常乳腺上皮細胞內存在ER、PR。當細胞發生癌變時，ER和PR出現部分和全部缺失。如果細胞仍保留ER和（

6、或）PR，則該乳腺癌細胞的生長和增殖仍然受內分泌的調控，稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細胞的生長和增殖不再受內分泌的調控，稱為非激素依賴性乳腺癌。 C-erbB2癌基因：在正常乳腺組織中呈低表達，在乳腺癌組織中表達率可增高，其表達與乳腺癌分級、淋巴結轉移和臨床分期呈正相關，表達率越高，預后可能也就越差。 P53基因：p53突變率高的乳腺癌細胞增殖活力強、分化差、惡性度高、侵襲性強和淋巴結轉移率高。p53過度表達提示對第三代芳香化酶抑制劑療效不佳。 p63：p63基因本身是一個抑癌基因，p63在乳腺癌的發生、發展過程中起著重要的作用；檢測可為乳腺癌的早期診斷、及時治療

7、及預后判斷提供必要的理論依據。 p27：p27抑癌基因，研究表明,p27是乳腺癌的一個獨立的預后標志,p27低表達與TNM分期晚、淋巴結轉移、局部復發、遠處轉移相關,而且p27低表達與生存期短、預后差顯著相關。在今年的ASCO會議上,Porter等采用組織芯片技術進行的研究表明,在接受AC方案化療的乳腺癌患者中,p27不表達或低表達均提示在OS和DFS上預后不佳。 COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌組織中存在COX-2的表達。COX-2可能是臨床評價病人預后、識別術后復發的高危險性病人很有實用價值的指標。 Ki-67：與乳腺癌尤其是淋巴結轉移陰性患者的預后相關，有助于確定是

8、否采用輔助性化學治療。 E-cadherin：E-cadherin是一類建立細胞間緊密連接、維持細胞極性、保持組織結構完整的鈣依賴性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介導同型細胞的粘附功能，E-cadherin表達下降或功能缺失使癌細胞與鄰近細胞間的黏附作用降低，導致腫瘤細胞的活動能力和范圍增加，從而增加癌細胞的轉移和浸潤能力，可作為乳腺癌的判斷預后指標。 PS2：在預測內分泌治療反應方面，PS2比ER測定可能更有用，PS2的表達是乳腺癌內分泌治療反應的最好指標。 Calponin:在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中,幾乎所有的肌上皮細胞表達p63、-SMA和Calponin,而所有的腺上

9、皮細胞3種抗體均為陰性；有助于判斷浸潤癌、原位癌及不典型增生。 CK ：CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34E12這四種是細胞因子（cytokine）中的細胞角蛋白（cytokeratin.CK),EMA(Epithelial membrane antigen)是上皮膜抗原,CEA(carcinoembryonic antigen)是癌胚抗原.這些指標通常聯合起來用于檢查例如來源于上皮細胞的腫瘤,如消化道腫瘤(食管癌,胃癌等),泌尿系腫瘤(前列腺癌,腎癌等),乳腺癌等婦科腫瘤.由于這些指標可以檢出的腫瘤很多,特異性相對不高,所以還要結合其他檢查包括:病史,查體以及活檢病理等綜合手

10、段來診斷。 SMA（smooth muscle actin）：平滑肌肌動蛋白是可靠的標記抗體。從乳腺正常組織、良性病變到原位癌,早期浸潤和浸潤性癌，ME的消失是一逐漸發展的過程。 EMA：上皮膜抗原（EMA）、EMA為一組高分子量為主的糖蛋白 ,組織分布特點是一般限于上皮細胞的腔緣表面膜 ,細胞基底面及側面胞膜無 EMA分布。高分化腺癌主要呈膜型分布 ,低分化腺癌或未分化癌主要以胞漿型分布。EMA一般不見于間葉性腫瘤 ,故EMA是較好的上皮源性腫瘤標志 ,也可以作為胃癌淋巴結微轉移的重要指標之一。 Laminin：層粘連蛋白主要存在于基膜(basal lamina)結構中，是基膜所特有的非膠原

11、糖蛋白, 相對分子質量為820kDa, 含13-15%的糖，有三個亞單位, 即重鏈(鏈, 400kDa)和1(215kDa)、2(205kDa)兩條輕鏈。結構上呈現不對稱的十字形, 由一條長臂和三條相似的短臂構成。這四個臂均有棒狀節段和球狀的末端域。1和2短臂上有兩個球形結構域, 鏈上的短臂有三個球形結構域，其中有一個結構域同型膠原結合，第二個結構域同肝素結合，還有同細胞表面受體結合的結構域。正是這些獨立的結合位點使LN作為一個橋梁分子，介導細胞同基膜結合。所以LN的主要功能就是作為基膜的主要結構成分對基膜的組裝起關鍵作用, 在細胞表面形成網絡結構并將細胞固定在基膜上。LN還有許多其他的作用,

12、如在細胞發育過程中刺激細胞粘著、細胞運動。LN還能夠刺激胚胎中神經軸的生長,并促進成年動物的神經損傷后重生長和再生。如同纖粘連蛋白,細胞外的LN能夠影響細胞的生長、遷移和分化。LN在原生殖細胞的遷移中起關鍵作用。LN也是一種大型的糖蛋白，與型膠原一起構成基膜，是胚胎發育中出現最早的細胞外基質成分。LN分子由一條重鏈（）和二條輕鏈（、）借二硫鍵交聯而成，外形呈十字形，三條短臂各由三條肽鏈的N端序列構成。每一短臂包括二個球區及二個短桿區，長臂也由桿區及球區構成（圖，結構模型）。LN分子中至少存在8個與細胞結合的位點。例如，在長臂靠近球區的。鏈上有IKVAV五肽序列可與神經細胞結合，并促進神經生長。

13、鼠LN1鏈上的RGD序列，可與v3整合素結合。現已發現7種LN分子，8種亞單位（1,2,3,1,2,3,1,2），與FN不同的是，這8種亞單位分別由8個結構基因編碼。LN是含糖量很高（占15-28）的糖蛋白，具有50條左右N連接的糖鏈，是迄今所知糖鏈結構最復雜的糖蛋白。而且LN的多種受體是識別與結合其糖鏈結構的。 Cyclin D1：Cyclin D1的高表達可能在人乳腺癌的發生、發展中起重要作用。在乳腺癌中高表達的臨床意義是：Cyclin D1的表達與腫瘤大小、TNM分期及腋淋巴結轉移相關。 EGFR ：上皮生長因子受體(Epidermdl  grouth  factor

14、  receptor,EGFR) EGFR和C-erdB-2一樣，同屬型生長因子受體家旅。是一種酪氨酸激酶受體，主要分布于細胞膜，在正常的情況下，EGF是一種潛在的有絲分裂因子，當其與靶細胞受體結合時，就能夠刺激細胞增殖。腫瘤周圍的細胞受到腫瘤細胞分泌因子刺激開始表達EGFR，而EGFR的表達使“正常”的周圍細胞逐漸向惡性表型轉化。 nm23：nm23又稱為抗轉移癌基因，是一種抑癌基因，產物是由152個氨基酸組成的蛋白質，與二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性。人類nm23基因有2個亞型：nm23H1和nm23H2，兩者有88同源性，nm23H1與乳腺癌的預后關系更密

15、切。nm23蛋白具有NDPK功能，通過影響微管聚合而調節細胞運動，并通過影響G蛋白的信號傳遞而發揮負向調節作用，從而抑制腫瘤轉移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有實驗結果表明，與轉移潛能有關的是nm23NDPK的表達水平而不是NDPK的活性。nm23是獨立預后指標，其表達與年齡、腫瘤大小、ER、PR和CerbB2無關，與淋巴結轉移狀況、組織學分型、分級及臨床分期均有顯著關系，nm23高表達者的預后明顯好于低表達者。nm23表達降低的乳腺癌分化較低，ER表達水平低，并常常出現淋巴結轉移，預后不良。在乳腺癌進展過程中，nm23的表 達水平降低。通過檢測nm23可以把腋淋巴結陽性病人中可能發生遠

16、處轉移和腋淋巴結陰性病人中有潛在高轉移傾向的病例篩選出來，進行相應的預防性治療，從而提高治療效果。 VEGF：血管內皮細胞生長因子（VEGF） 血管形成在腫瘤生長、浸潤、轉移中起關鍵作用，它受到一系列促進和抑制因子的調節，其中最重要的促進因子之一是腫瘤細胞在生長過程中分泌的VEGF，它的編碼基因位于6P21.3，由8個外顯子構成，由于mRNA不同的剪切形式，形成5種不同的VEGF，分別含有121、145、165、189、206個氨基酸，其中以VEGF165最重要，在各種細胞中表達占優勢，VEGF121和VEGF189在大部分表達VEGF的組織和細胞中均能檢測到，VEGF145和VEGF206非

17、常少見，其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 庫中可以檢測到。VEGF通過二硫鍵結合形成二聚體后才有活性，它的受體為酪氨酸蛋白激酶型膜受體，具有高度特異性。當VEGF與受體結合后，可以刺激血管內皮細胞增殖，促進血管形成，并增加血管通透性，這樣腫瘤細胞一方面可以獲得充分的營養而迅速增殖，另一方面也容易通過血管內皮細胞進入血流從而發生遠處轉移。VEGF主要由腫瘤細胞產生，小部分來自細胞間質，它是獨立預后指標，與年齡、絕經狀態無關，與ER、PR呈負相關，高表達者易轉移復發，預后不良，且內分泌治療和化療的效果差，建議對VEGF高表達者聯合應用抗血管生成治療，如利用VEGF單抗阻斷與受體結合，重組VE

18、GF與VEGF競爭受體，將VEGF與小分子毒性物質結合，利用反義核酸技術抑制VEGF表達等等，VEGF單克隆抗體阿瓦斯汀、伊利替康。 實驗表明,循環中的VEGF是預后指標,高表達者易發生轉移復發,且該指標可用于指導治療。在今年的ASCO會議上,Ghosh等報告,VEGF在乳腺癌組織中的表達明顯高于基質,而且與一些預后不良因素相關,高表達患者在20年生存上提示預后不良。Ryan等對399例乳腺癌患者的檢測分析顯示,VEGF表達與新的腫瘤標志物生存素(survivin)的表達呈正相關,survivin表達增加提示乳腺癌患者預后不良。Traina報告了一項來曲唑+VEGF單克隆抗體貝伐單抗治療激素受

19、體陽性轉移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通過檢測組織中的VEGF來指導治療并評價與療效的相關性。 BRCA1：基底細胞樣乳腺癌是預后不佳的一類高級別乳腺癌，它們的典型表現是ER，PR和HER-2陰性表達。發病率大約占總乳腺癌患者的15-20%，且發病與BRCA1基因突變有很大的關聯性。 Bcl-2：抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk和Bim等。這兩類物質相互結合、彼此抑制,往往由其數量的相對多少決定凋亡發生與否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被發現,分離,目前為止研究得較為透徹的家族成員。研究表

20、明,它定位于線粒體膜、內質網膜和核膜上,具有離子通道( ion channel )和停靠蛋白(docking protein)的雙重功能,在介導細胞凋亡的途徑中起關鍵作用。Bcl-2蛋白通過調控內質網Ca2 +參與的核內外物質轉運及膜通透性轉換(PT)來阻止細胞色素C從線粒體中釋放,從而阻止了其與Apaf-1、procaspase-9的相互作用,最終抑制Caspase-9、Caspase-3引發的細胞凋亡級聯反應過程。總之作為一種抗凋亡基因,Bcl-2可保護細胞免于病毒、氧化劑等刺激誘導的細胞凋亡。 目前研究認為Bcl-2基因及其相關蛋白高表達抑制細胞凋亡是腫瘤發生和產生耐藥現象的重要因素。

21、CD44v6：CD44v6是與癌細胞侵襲和轉移行為有密切關系的跨膜蛋白，不僅介導腫瘤細胞與細胞外基質的粘附，還參與腫瘤細胞之間、腫瘤細胞與其他細胞之間的相互作用，CD44v6作為淋巴細胞的歸巢受體和透明質酸的主要受體，能夠連接細胞外基質，與細胞骨架蛋白結合，參與細胞偽足的形成，引起細胞的形態和游動性改變，能夠直接參與腫瘤細胞的侵襲和轉移。 Pokemon：Pokemon在多種人類腫瘤中過度表達，Pokemon通過特異地抑制腫瘤抑制基因ARF的轉錄發揮作用，缺乏Pokemon基因的細胞對致癌轉化不應答，因此該基因在腫瘤發生過程中起著關鍵性作用。 CD117：CD117一般標記胃腸道間質瘤。 S-

22、100：CgA(-)，S-100，SyN(-)是神經內分泌指標。陰性說明不是神經內分泌癌。S-100蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，分子量21 000，主要存在于中樞神經系統各部的星狀神經膠質細胞的胞液中，因其在飽和硫酸銨中能夠100%溶解而得名。S-100蛋白由和兩種亞基組成三種不同的形式：S-100 (S-100 b)主要存在于神經膠質細胞和雪旺細胞，S-100 (S-100 a0)主要存在于神經膠質細胞，S-100 (S-100 a)主要存在于橫紋肌、心臟和腎臟。一般認為，當中樞神經系統細胞損傷時S-100蛋白從胞液中滲出進入腦脊液(CSF)，再經受損的血腦屏障進入血液。因此，CSF和血液中S

23、-100蛋白增高是中樞神經系統損傷特異和靈敏的生化標志。 如何解讀乳腺癌免疫組化中的項目？ 全網發布：2011-06-23 21:20 發表者：肖暉 (訪問人次：8991)        乳腺癌術后病理中除描述有腫瘤具體分類名稱、腫瘤大小、各切緣是否切除干凈、淋巴結轉移部位和數目以及血管淋巴管內和其他組織中有無侵潤外，還有一些重要的可以提示預后的免疫指標，通過分析這些指標可以指導治療和估計預后。以下是各醫院檢查中可能出現的常用免疫指標以及對它們的解讀，僅供參考：北京同仁醫院普外科肖暉    &#

24、160;  ER：雌激素受體，陽性提示預后比陰性患者要好，加號越多越好。       PR：孕激素受體，陽性提示預后比陰性患者要好。       正常乳腺上皮細胞內存在ER、PR。當細胞發生癌變時，ER和PR出現部分和全部缺失。如果細胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細胞的生長和增殖仍然受內分泌的調控，稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細胞的生長和增殖不再受內分泌的調控，稱為非激素依賴性乳腺癌。兩者同時陽性預后最好，如一個陽性一個陰性中，雌

25、激素陽性要好于孕激素陽性。兩者都是陰性預后不好。陽性者可以術后或術前使用內分泌治療。       Her-2(CerbB-2)：人類表皮生長因子受體2，是一種原癌基因。它的過度表達即出現加號表明患者預后不好。同時也提示患者易于出現腋窩淋巴結轉移和上述兩種激素受體可能缺乏。在正常乳腺組織中呈低表達，在乳腺癌組織中表達率可增高，其表達與乳腺癌分級、淋巴結轉移和臨床分期呈正相關，表達率越高，預后可能也就越差。 但Fish檢測兩個加號以上者有進行生物靶向治療的可能。即使用曲妥珠單抗（赫賽汀）。    &

26、#160;  以上三個都是陰性患者，醫學上目前被叫做“三陰”性乳腺癌，預后相對較差，缺乏藥物治療。       E-Cadherin：E-鈣粘附蛋白是鈣粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亞型的一種，集中表達在粘著連接，對維持上皮細胞的完整性、極性、形態和組織結構起重要作用。它的高表達表明預后良好。       Ki-67index：是反應細胞增殖的一種增殖抗原，它的表達與乳腺癌發生、發展有關，是一個不良預后因素。數值越高預后越不好。   

27、60;   P53：是一種腫瘤抑制基因，它的突變預示預后不良。P53突變率高的乳腺癌細胞增殖活力強、分化差、惡性度高、侵襲性強和淋巴結轉移率高。       CK5/6：是一種細胞角蛋白，組織學分級越高及腫瘤分期越高其表達率越高，總的講陽性預后差。       EGFR：表皮生長因子受體，組織學分級越高及腫瘤分期越高其表達率越高，總的講也是陽性提示臨床預后差。       VEGF：血管內皮生長因

28、子，高表達提示預后差。       TOP-II：DNA拓撲異構酶II，高表達提示腫瘤增殖和惡性度較高。       PCNA：增殖細胞核抗原，陽性預后不好。       P170：是一種多藥耐藥基因，它的過度表達不利于治療。       nm23：是一種與惡性腫瘤轉移 相關的基因，基因表達水平降低為乳腺癌淋巴轉移的高危因素。總的來說，表達量減少意味著淋巴轉移率高。       Her-1：和前面的Her-2類似，陽性不好。       DNA倍體：非整倍體預示腫瘤發生。       C