1、早期胃癌生物學(xué)標(biāo)記物的研究進展李明1 （綜述） 王學(xué)紅2 （審校）（通訊作者）（1青海大學(xué)在讀研究牛810001）（2青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科810001）【摘要】胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死廣率均高居榜首， 目前我國診斷胃癌多在有癥狀患者行胃鏡檢查后才能確診，對無癥狀的人群缺乏 有效的篩查手段，故早期胃癌檢出率低，因此，尋找一種敏感度高、特異性強的 血清學(xué)檢查指標(biāo)，幫助提高早期胃癌的檢出率顯得尤為迫切。【關(guān)鍵詞】早期胃癌 生物學(xué)標(biāo)記物 血清學(xué)【中圖分類號】r73-3【文獻標(biāo)識碼】a【文章編號】2095-1752 （2013） 30-0353-02胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一

2、，我國胃癌死亡率為25.2/10萬，其 中男性32.8/10萬，女性17.0/10萬，占全部惡性腫瘤死亡的23.2%,位居惡性腫 瘤死亡率第一位。目前胃癌診斷主要依靠胃鏡及組織活檢，而我國基層醫(yī)療 水平相對較差，醫(yī)療設(shè)備及醫(yī)牛技術(shù)水平難以實現(xiàn)胃鏡作為篩查胃癌的檢查，因 此，尋找一種敏感度高、特異性強的血清學(xué)檢查指標(biāo)，進行胃癌篩查和早期胃癌 診斷顯得尤為迫切。1. 基因標(biāo)記物1.1 p53基因1981年由crowford首次發(fā)現(xiàn)，定位于人類染色體17pl3.1, 由個外顯子和10個內(nèi)含子組成，p53基因突變在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起到相當(dāng) 重要的作用。而且不同類型、不同病因所致的胃癌患者p53基因突變

3、率不同2。 在胃癌的演變過程中，慢性萎縮性胃炎轉(zhuǎn)化致胃癌的p53基因突變率顯著高于增 牛性胃炎，尤以經(jīng)萎縮性胃炎轉(zhuǎn)化所致腸型胃癌的p53基因突變率最高。日木學(xué) 者shimada3將e-cadherin和p53基因雙敲除，制備胃癌小鼠模型，足見p53基 因在胃癌發(fā)牛發(fā)展中的重要作用。也有硏究表明，血清中的p53與組織檢測p53 具有相近的胃癌診斷敏感性4。但是，p53與肺癌、乳腺癌等也有一定的相關(guān)性， 作為胃癌的診斷指標(biāo)，特異性不顯著。1.2 runx3(run-t related transcription factor3)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的 候選抑癌基因，定位于人類染色體1p36.1,是

4、轉(zhuǎn)化生長因子2信號通路的重要組 成部分。runx3基因在許多腫瘤中呈失活狀態(tài)，啟動了高甲基化被認(rèn)為是runx3 基因失活的主要機制。有研究顯示，在惡性腫瘤患者全血標(biāo)本中runx3啟動子 甲基化表達情況與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，而與性別、年齡、 腫瘤部位以及浸潤深度無關(guān)。sakakura c等通過測定血清中runx3甲基化程 度，證實全血runx3啟動子區(qū)甲基化對胃癌早期診斷有重要指導(dǎo)意義，與胃癌 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2. microrna 標(biāo)志物micrornas是一類長約22個核昔酸單鏈非編碼小rna分子，主要參與 基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，可與mrna結(jié)合，促進mrna的降解或失活。

5、目前已發(fā)現(xiàn)人 體包含900余個mirna,參與調(diào)控30%基因的表達、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控6。2.1mirna在胃癌中的表達譜胃癌組織與癌旁組織比較，有139個 mirna表達存在統(tǒng)計學(xué)差異，其中78個mirna至少在兩篇報道中證實其差異的 顯著性。高表達mirnas譜中，有9篇報道證實mir-21在胃癌組織中表達顯著增 高,mir18a高表達的研究有8篇,mir17有7篇,mir20a有7篇。低表達mirnas 譜中，有5篇報道證實mir-375為癌組織中低表達，mir-378有4篇。由于mirnas 表達譜在胃癌不同發(fā)展階段不盡相同，有29個mirna表達差異在不同報道中有 相互矛盾的結(jié)果。隨著

6、mirna芯片和實吋定量pcr技術(shù)的發(fā)展以及新技術(shù)手段 的研發(fā)，mirnas的檢測將更為準(zhǔn)確實吋，也為構(gòu)建疾病mirnas譜提供充足的 數(shù)據(jù)支持，進而為mirna作為癌癥的早期篩查指標(biāo)提供依據(jù)7。2.2 mirnas作為胃癌診斷指標(biāo)由于采集外周血，較釆集癌癥組織標(biāo)本, 更加便捷無創(chuàng)，且利于無癥狀人群篩查，構(gòu)建癌癥外周血中mirnas譜顯得意義 重大。mirnas以多種形式穩(wěn)定存在于血液中，包括游離狀態(tài)的、微泡包裹的及 與argonaute2 (ago2)蛋白結(jié)合的mirnas等。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中 mir-ls mir-20a> mir-27a> mir-34a> m

7、ir-423-5p> mir-378 與健康對照組比較， 表達存在差異，可作為其診斷標(biāo)志物，診斷敏感度為80%,特異度為81%。song等采集了血清標(biāo)本，分析mir-221 mir-376c和mir-744可作為胃癌的早 期檢測指標(biāo)。與健康組比較，mir-17> mir-106a和mir421在胃癌患者單個核細 胞中表達明顯升高，診斷敏感度為82.4%,特異度為58.8%o tsujiura等收集了 胃癌患者和健康對照組的血清標(biāo)本，分析得出mir175p、mir-21> mir-106a和 mir-106b明顯升高，let7a明顯下降，而且術(shù)后升高的mirnas明顯下降。這些

8、 結(jié)果均證實mirnas可作為胃癌的生物學(xué)指標(biāo),并監(jiān)視循環(huán)中是否存在腫瘤細胞。3 .多肽組學(xué)多肽組學(xué)是臨床蛋白質(zhì)組學(xué)的一個重要分支，是對其他功能基因組學(xué)方 法的補充。血清多肽易獲得，取樣方便，這也是臨床及學(xué)術(shù)界的深入研究的重要 原因之一*。2006年,villanueva等10應(yīng)用臨床多肽組學(xué)系統(tǒng)（cliprot系統(tǒng)）對 前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌和正常人的血清進行對照，在maldi-tof液體芯片上 自動質(zhì)譜分析，結(jié)果可產(chǎn)生幼稚的蛋白質(zhì)或多肽譜圖，根據(jù)分子質(zhì)量上的差異, 經(jīng)軟件分析后可產(chǎn)生多個多肽峰，對比可發(fā)現(xiàn)癌癥的多肽峰，與對照組多肽峰比 較，其預(yù)測準(zhǔn)確率為100%o 2009年，schwa

9、mborn等11采用同樣的方法篩選出 膀胱癌的血清多肽譜。同年，美國fda批準(zhǔn)了一項以多肽組學(xué)為基礎(chǔ)的新的卵 巢癌檢測方法。目前，多肽組學(xué)的研究涉及到多種疾病的相關(guān)研究，尤其是惡性 腫瘤的篩查，包括白血病、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、膀胱癌、腎癌和直 腸癌等，關(guān)于早期胃癌的標(biāo)志物研究還剛剛起步。4.問題與展望目前在我國尚無法憑借電子胃鏡、病理活檢進行無癥狀人群的篩查。近 年來，隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可通過基因芯片和甲基化特異性pcr檢測基因水 平的變化，通過qpcr檢測mirnas的變化，亦可通過色譜和cliprot系統(tǒng)檢測蛋 白及多肽水平的變化，不但大大拓展了胃癌生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)研究，也通

10、過分析 外周血清標(biāo)本中含量變化，使其便于開展早期胃癌的篩查。隨著研究的深入，相 信早期胃癌的篩查、治療效果以及預(yù)后評價能取得突破性進展。參考文獻lzou xn, duan jj, huangfu xm, chen wq, zhao p. analysis of stomach cancer mortality in the national retrospective sampling survey of death causes in china, 2004 - 2005. zhonghua yu fang yi xue za zhi. 2010;44:390-397.beliavskaia

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