1、合成路線設計技巧合成路線設計技巧毛煜 有機合成就是利用易得的“廉價”原料，通過化學方法來合成有用的新產品或具有特殊結構的新化合物。 1967年，Corey首先提出了合成設計的概念和原則。 Corey 在提出了合成設計的概念和原則后，又發展了電子計算機輔助合成分析，并已取得了一定的成績，但距實際應用還有一段距離。 主要內容逆向合成法定義逆向合成法定義逆向逆向合成法常用合成法常用術語術語逆向切斷技巧逆向切斷技巧常見幾種類型化合物的逆向切斷方法常見幾種類型化合物的逆向切斷方法導向導向基的應用基的應用保護基的應用保護基的應用逆向合成法定義 合成合成是指從某些原料出發，經過若干步反應，最后合成是指從某些

2、原料出發，經過若干步反應，最后合成出所需的產物。最后出所需的產物。最后產物就是產物就是合成目標物，或叫目標分子合成目標物，或叫目標分子（TMTM） 實際上實際上，進行合成路線設計時是反其道而行之，即從目，進行合成路線設計時是反其道而行之，即從目標分子的結構出發，逐步地考慮，先考慮由哪些中間體合成標分子的結構出發，逐步地考慮，先考慮由哪些中間體合成目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是起目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是起始物（始物（SMSM）。這種方法就是）。這種方法就是“逆向合成法逆向合成法”。 正向正向合成步驟合成步驟：SM SM A B C D E A B C

3、 D E TMTM 逆向逆向合成法的步驟則是：合成法的步驟則是： TM TM E E D D C C B B A A SMSM合成子與合成等效試劑1.合成子： 合成子是指逆向合成法中拆開目標分子所得到的各個組成結構單元。例如： 其中拆開的 和 稱為合成子 在合成中，形式上作為碳負離子使用的結構單元稱為電子供給體合成子，簡稱d-合成子，如 ；形式上作為碳正離子使用的結構單元稱為電子接受體合成子，簡稱a-合成子，如C2H5COHC6H5CH3C2H5CC6H5OHCH3C2H5CC6H5OHCH3C2H5CC6H5OHCH3合成子與合成等效試劑2.合成等效劑（Synthetic Equivalan

4、t） 合成等效劑是指能夠起合成子作用的試劑。例如，合成子 的合成等效劑是 、 等一類試劑。C2H5C2H5MgXC2H5Li逆向切斷、逆向連接及逆向重排1. 逆向切斷 定義：用切斷化學鍵的方法把目標分子骨架剖析成不同性質的合成子，稱為逆向切斷。在被切斷的位置上常劃一條曲線來表示。例如：CHH3CH2COHCH3CH3CH2+CHOHCH3CHO+CHO逆向切斷、逆向連接及逆向重排2. 逆向連接定義：將目標分子中兩個適當的碳原子用新的化學鍵連接起來。這就稱為逆向連接。它是實際合成中氧化斷裂反應的逆向過程。例如CHOCHO逆向切斷、逆向連接及逆向重排3. 逆向重排 定義：把目標分子骨架拆開和重新組

5、裝稱為逆向重排。它是實際合成中重排反應的逆向過程。例如逆向官能團變換1、逆向官能團互變簡稱FGI，例如： 它僅是官能團種類的變換，而位置沒有變化。OOH逆向官能團變換2、逆向官能團添加簡稱FGA，例如：OOOCOOH逆向官能團變換3、逆向官能團除去簡稱FGR，例如：OOOH逆向官能團變換 在合成設計中應用這些變換的主要目的是：1）將目標分子變換成在合成上更容易制備的替代的目標分子（alternative target molecule）；2）為了作逆向切斷、連接或重排等變換，必須將目標分子上原來不適用的官能團變換成所需要的形式，或暫時添加某些必需的官能團。3）添加某些活化基、保護基或阻斷基等以

6、提高化學、區域或立體選擇性。逆向切斷技巧在逆向合成法中，逆向切斷是簡化目標分子必不可少的手段。不同的斷鍵次序將會導致許多不同的合成路線。若能掌握一些切斷技巧，將有利于快速找到一條更合理的合成路線。優先考慮骨架的形成有機化合物是由骨架和官能團兩部分組成的，在合成過程中，總存在著骨架和官能團的變化。一般情況下存在如下四種可能： 骨架和官能團都無變化，僅變化官能團的位置。例如：COOH稀NaOH溶液COOH優先考慮骨架的形成 骨架不變而官能團變化 例如:CCl3+H2OCOOHCa(OH)2優先考慮骨架的形成 骨架變而官能團不變 例如：CH3(CH2)5CH3CH3(CH2)6CH3CH2N2紫外光

7、+CH3CH(CH2)4CH3CH3+CH3CH2CH(CH2)3CH3+(CH3CH2CH2)2CHCH3CH3優先考慮骨架的形成 骨架、官能團都變 例如：HCOHH3CCH2COC2H5HCH3CHCHCOHOO優先考慮骨架的形成 這四種變化對于復雜有機化合物的合成來講最重要的是骨架由小到大的變化。 解決這類問題首先要正確地分析、思考目標分子的骨架是由哪些碎片（即合成子）通過碳-碳成鍵或碳-雜原子成鍵而一步一步地連接起來的。如果不優先考慮骨架的形成，那么連接在它上面的官能團也就沒有歸宿。 但是，考慮骨架的形成卻又不能脫離官能團。因為反應是發生在官能團上，或由于官能團的影響所產生的活性部位（

8、例如，在羰基或雙鍵的-位）。因此，要發生碳-碳成鍵反應，碎片中必須要有成鍵反應所要求存在的官能團。碳-雜鍵先切斷 和雜原子連在一起的鍵，往往不如碳和碳之間的鍵穩定，并且，在合成時此鍵也容易生成。例如：設計 的合成路線分析：OOOH+BrFGIEtO2CHOFGIBr+CH3COOEt碳-雜鍵先切斷合成： 目標分子CH2(CO2Et)2EtONaBr(EtO2C)2HC1.H /H2O2.EtOH/HEtO2CLiAlH4HOPBr3BrC6H5ONa碳-雜鍵先切斷設計 的合成路線分析OOOHOOOHOHCOOHOHCHOOH+HCNHCHO+CHO碳-雜鍵先切斷合成：HCHO+CHOK2CO3

9、CHOOHHCNOHCNOHHCl目標分子活性部位切斷目標分子中官能團部位和某些支鏈部位可先切斷，因為這些部位是最活潑、最易結合的地方。例如：設計 的合成路線CH3CHOHCCH3C2H5CH2OH目標分子活性部位切斷分析：CH3CHOHCCH3C2H5CH2OHFGICH3COCCH3C2H5COOEtC2H5Br+ CH3I+COCH2CO2EtH3C目標分子活性部位切斷合成：CH3COHCC2H5COOEtCOCH2CO2EtH3C1.EtONa2.C2H5Br1.EtONa2.CH3ICH3COCC2H5COOEtCH31.LiAlH42.H3O目標分子活性部位切斷分析：CO2HBrF

10、GIOHFGIOFGAOCOCl+目標分子活性部位切斷合成：BrOOCOClAlCl3Zn-Hg濃HClCH3COClAlCl31.NaBH42.PBr31.Mg, Et2O2.CO23.水解添加輔助基團后切斷 有些化合物結構上沒有明顯的官能團指路，或沒有明顯可切斷的鍵。這種情況下，可以在分子的適當位置添加某個官能團，以便于找到逆向變換的位置及相應的合成子。但同時應考慮到這個添加的官能團在正向合成時易被除去。例如：設計 的合成路線NH2Ph添加輔助基團后切斷分析：環己烷的一邊碳上具有一個或兩個吸電子基，在其對側加上雙鍵后的化合物可方便地應用Diels-Alder反應得到。NH2PhFGINO2

11、PhFGANO2Ph+NO2Ph添加輔助基團后切斷合成：目標分子NO2Ph+NO2PhH2/Pd-C添加輔助基團后切斷設計設計 的的合成路線。合成路線。 分析：分析： 分子中無明顯的官能團能利用，分子中無明顯的官能團能利用， 在環己基上添加一個雙鍵在環己基上添加一個雙鍵可幫助切斷。可幫助切斷。添加輔助基團后切斷FGAFGI+OHOMgBr合成：OHOMgBrBrMgEt2O1.H3PO42.H2/Pd-C添加輔助基團后切斷添加輔助基團后切斷設計設計 的的合成路線。合成路線。 分析分析：FGAOOOOO+OO+CH3I 有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不可以直接切斷，或經切斷后得到的合成子在正

12、向合成時沒有合適的方法連接起來。此時，應將目標分子回推倒某一替代的目標分子再行切斷。經過逆向官能團互換、逆向連接、逆向重排，將目標分子回推倒某一替代的目標分子是常用的方法。回推到適當階段再切斷例如，合成例如，合成 時，若從時，若從a a處切斷處切斷，得到得到的兩的兩個合成子個合成子中的中的 找不到合成等效劑。找不到合成等效劑。如果將目標分子如果將目標分子變換為變換為 后再在后再在a a處切斷，處切斷，就可就可以以由兩由兩分子乙醛分子乙醛經醇醛縮合方便地連接起來。經醇醛縮合方便地連接起來。回推到適當階段再切斷CHOHH3CCH2CH2OHaCH2CH2OHCHOHH3CCH2CHO利用分子的對稱

13、性六、利用分子的對稱性六、利用分子的對稱性 有些目標分子具有對稱面或對稱中心，利用分子的有些目標分子具有對稱面或對稱中心，利用分子的對稱性可以使分子結構中新的相同部分同時接到分子對稱性可以使分子結構中新的相同部分同時接到分子骨架上，從而使合成問題得到簡化。骨架上，從而使合成問題得到簡化。設計設計合成路線合成路線H3COH3COHNOCH3OCH3分析：H3COH3COHNOCH3OCH3H3COH3COHNOCH3OCH3O利用分子的對稱性H3COH3CONH2ClOCH3OCH3O+H3COH3COCNHOOCH3OCH3OH3COH3COClH3COH3CO利用分子的對稱性合成：H3COH

14、3CONH2H3COH3COCNH3COH3COClH3COH3COHCHO, HCl無水ZnCl2KCNH2, NiHCl, H2OH3COH3COCO2HPCl5H3COH3COCOCl利用分子的對稱性目標分子H3COH3COHNOCH3OCH3OH利用分子的對稱性 有些目標分子本身并不具有對稱性，但是經過適當的變換或切斷，即可以得到對稱的中間物，這些目標分子被認為是存在潛在的分子對稱性。設計 的合成路線分析：分子分子中羰基由炔烴與水加成而得，則可以推得一對稱分子。中羰基由炔烴與水加成而得，則可以推得一對稱分子。利用分子的對稱性CCH2CH2CH(CH3)2O(H3C)2HCH2C合成：合

15、成：2(CH3)2CHCH2Br+CHCHNaNH2/液NH3(H3C)2HCH2CCH2CH(CH3)2稀 H2SO4HgSO4目標分子目標分子利用分子的對稱性常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧一、氰醇或羥基酸 羥基酸可由氰醇水解得到，氰醇可由醛、酮與氰化氫加成得到。CRROHCO2HCRROHCNCRRO+HCN二、二、二醇二醇對稱的二醇對稱的二醇可利用酮的雙分子還原得到。COHOOH2常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧不對稱的二醇不對稱的二醇可回推到烯烴后再切斷常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧R4HOOHR1R2R3FGICCCOPh3PC+-三、，不飽和羰基化合物或羥基羰基化合物 ，不飽和

16、羰基化合物可由羥基羰基化合物脫水得到，羥基羰基化合物可用醇醛縮合反應來制備。OOOHCOCO+OPhPhOHOPhPhOOFGIPhPhOHOPhCHO+2常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧4、1，3二羰基化合物克萊森縮合是制備1，3二羰基化合物的重要反應，故常進行下述切斷。OOOOOOEtOOEtOCN-+OOCH3OHOOHCH3OHOCH3HCOOOHHCOOEt+常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧5、1，4二羰基化合物 1，4二羰基化合物可由鹵代酮或鹵代酸酯與含活潑氫的羰基化合物(乙酰乙酸乙酯)作用而得：常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧R-C-CH2CH2-C-ROOR-C-CH2+R-C

17、-CH2-XOOCOOEtOOOOOBr+例2：但若含活潑氫的羰基化合物為普通的醛、酮，得到的是，環氧化合物，如：所以需要先將環己酮轉變為它的烯胺而達到目的。即發生Darzens反應。例如：OOBrCOCH3O+O+BrCO2EtCH3ONaOCO2Et常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧若要使它們得到-環己酮基乙酸乙酯，需將環己酮轉變為它的烯胺而達到目的。常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧OH+NNBrCH2COOEt甲醇回流N+CH2CO2EtH2OOCH2CO2Et6. 1,5二羰基化合物 含有活潑氫的化合物與,不飽和化合物發生Michael加成反應是合成1,5二羰基化合物的重要反應，故1,5

18、二羰基化合物常用下述切斷法：常見幾種類型化合物的逆向切斷技巧RROOabRCORO+RORO6 6、1 1，6 6二羰基化合物二羰基化合物 1 1，6 6二羰基化合物可由環己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：二羰基化合物可由環己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：ORRORR導向基的應用 對于一個有機分子，在進行化學反應時，反應發生的難易及位置一般是由它本身所連有的官能團決定的。在有機合成中，為了使某一反應按人為設計的路線完成，常在該反應發生之前，在反應物分子上引入一個控制單元，通俗地講就是引入一個被稱為導向基的基團，用此基團來引導該反應按需要進行。一個好的導向基還應具有“召之即來，揮之

19、即去”的功能。就是說，需要時很容易地將它引入，任務完成后方便地將其去掉。 根據引入的導向基所起的作用不同，可分為下述三種導向形式：活向導向 、鈍化導向 、封閉特定位置進行導向 。活向導向在分子中引進一個活化基作為控制單元，把反應導向指定的位置稱為活化導向。 例如： 設計 的合成路線分析：PhOPhOO+BrPh 若以丙酮為起始原料，由于反應產物的活性與其相近，可以進一步反應。 要解決這個困難，可引入一個乙氧羰基，使羰基兩旁-碳上氫原子的活性有較大的差異。所以合成時使用乙酰乙酸乙酯作原料，芐基引進后將酯水解成酸，再利用-酮酸易脫羧的特性將活化基去掉?；钕驅騊hOBrPhPhOPh堿+OPhPh

20、合成：活向導向OCO2EtPh稀KOHOCO2KPhH+目標分子OCO2EtONaCO2EtEtONaPhBr鈍化導向活化可以導向，鈍化一樣可以導向例如：合成對溴苯胺 氨基是一個很強的鄰、對位定位基，溴代時易生成多溴取代產物。為了避免多溴代物的產生，必須將氨基的活化效應降低，這可以通過在氨基上引入乙?；_到此目的。乙酰氨基是比氨基活性低的鄰、對位基、溴化時主要產物是對溴乙酰苯胺，溴化后，水解可將乙酰基除去。合成：H2NBrNH2(CH3CO)2ONHCOCH3Br2NHCOCH3BrH2O目標分子封閉特定位置進行導向 有些有機分子對于同一反應，可以存在多個活性部位。在合成中，除了可以利用上述

21、的活化導向、鈍化導向以外，還可以引入一些基團，將其中的部分活性部位封閉起來，阻止不需要的反應發生。這些基因被稱為阻斷基，反應結束后將其除去。在苯環上的親電取代反應中，常引入磺酸基、羧基、叔丁基等作為阻斷基例如：設計 的合成路線分析：甲苯氯化時，生成鄰氯甲苯和對氯甲苯的混合物，它們沸點相近（分別為159和162 ）分離困難。合成時，可先將甲苯磺化，將對位封閉起來，然后氯化，氯原子只能進入鄰位，最后水解，脫去磺酸基，就可得純凈的鄰氯甲苯。CH3Cl分析：甲苯氯化時，生成鄰氯甲苯和對氯甲苯的混合物，它們沸點相近（分別為159和162 ）分離困難。合成時，可先將甲苯磺化，將對位封閉起來，然后氯化，氯原子只能進入鄰位，最后水解，脫去磺酸基，就可得純凈的鄰氯甲苯。封閉特定位置進行導向CH3H2SO4CH3SO3HCl2FeCH3ClSO3H，H2O，H+oC150目標