1、第一節 概述一、含義：大環內酯類抗生素(Macrolides antibiotics) 是以一個大環內酯為母體通過羥基，以苷鍵和13個分子的糖相聯結的一類抗生物質。大環內酯，或稱巨環內酯，這個大環亦是連結一個或多個脫氧糖（多是紅霉糖及脫氧糖胺）的內酯環，內酯環可以是由12、14、15或16個單元組成。 第1頁/共47頁二、分類（一）多氧大環內酯抗生素（一）多氧大環內酯抗生素l14元大環內酯類，包括元大環內酯類，包括紅霉素紅霉素(erythromycin)、竹桃、竹桃霉素霉素(oleandomycin)、克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)、羅羅紅霉素紅霉素(roxithromyci

2、n)、地紅霉素、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素泰利霉素(telithromycin)和和喹紅霉素喹紅霉素(cethromycin)等。等。l15元大環內酯類，包括元大環內酯類，包括阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin)。l16元大環內酯類包括麥迪霉素元大環內酯類包括麥迪霉素(medecamycin)、乙酰、乙酰麥 迪 霉 素麥 迪 霉 素 ( a c e t y l m e d e c a m y c i n ) 、 吉 他 霉 素、 吉 他 霉 素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素交沙霉素(josam

3、ycin)、螺旋霉素、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰乙酰螺旋霉素螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素、羅他霉素(rokitamycin)等。等。第2頁/共47頁OH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHCH3OCH3OHOErythromycin ANH3CCH3CH3CH32紅霉素第3頁/共47頁竹桃霉素第4頁/共47頁OOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰利霉素Telithromycin第5頁/共47頁OOHCH3OOHH3COOH3COHOCH3OO

4、OHCH3OOCH3CH3NH3CCH3Leucomycin A1HCOCH3OOHCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OCH3ONCH3HCOOCH3Midecamycin A1H3CCH3麥迪霉素 吉他霉素第6頁/共47頁OCH3ORH3COH3COCHOONCH3Spiramycin IR = HSpiramycin IICH3CH3R = COCH3Spiramycin IIIOOCH3NCH3H3COR = COCH2CH3HOOOHOHCH3CH3O乙酰螺旋霉素 第7頁/共47頁H3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR =OOCH3

5、OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素 Josamycin第8頁/共47頁作用機制 一般認為：第9頁/共47頁大環內酯類抗生素與大環內酯類抗生素與50S50S核糖體亞單位可逆性地結合，阻斷肽鏈的延伸核糖體亞單位可逆性地結合，阻斷肽鏈的延伸 MLSMLSB B類抗生素對類抗生素對50S50S核糖體亞基結合位點的拓模式核糖體亞基結合位點的拓模式 第10頁/共47頁（二）多烯大環內酯類抗生素 結構特征：26-28元大環內酯。也可以根據共軛雙鍵的數量進行分類。 作用機理：與真菌細胞膜的固醇類成分結合，從而改變細胞膜的通透性，導致致病菌的死亡。 無抗細菌活力，有抗酵母、霉菌和絲狀真菌的活力。第11頁/共4

6、7頁第12頁/共47頁（三）蒽沙大環內酯類抗生素 環橋類抗生素，其脂肪鏈的結構和立體化學與大環內酯類相似。如利福霉素。（一個脂及鏈橋經過酰胺鍵與芳香基團平面兩個不相鄰位置相連接） 抗菌作用強大。對G G+ +菌和某些G G- -菌、支原體等有較強的作用。第13頁/共47頁大環內酯類抗生素的結構特性的結構特性 1 1、化學結構差異大，但其抗菌機制和細菌耐化學結構差異大，但其抗菌機制和細菌耐藥性機制非常相似；藥性機制非常相似； 2 2、抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效

7、；陰性球菌有效； 3 3、這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有效；效； 4 4、革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感；感；第14頁/共47頁5 5、對胃酸很不穩定，對胃酸很不穩定，pH4pH4時幾乎無抗菌活時幾乎無抗菌活性；性；6 6、血藥濃度較低，組織（如肺、痰、皮下組血藥濃度較低，組織（如肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等）中濃度相對較高，不織、膽汁、前列腺等）中濃度相對較高，不易透過血腦屏障；易透過血腦屏障；7 7、主要經膽汁排泄，對膽道

8、感染效果好。主要經膽汁排泄，對膽道感染效果好。第15頁/共47頁當前大環內酯類抗生素結構改造的研究方向 (1)繼續修飾紅霉素化學結構；(2)尋找具有抗菌特點的新大環內酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物質；(4)開辟新用途。第16頁/共47頁新大環內酯類新大環內酯類 本類藥物的特點有：本類藥物的特點有：對胃酸穩定，對胃酸穩定，口服生物利用度高；口服生物利用度高；血藥濃度高，組血藥濃度高，組織滲透性好；織滲透性好；半衰期較長，用藥次數半衰期較長，用藥次數少；少；抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和某些抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和某些細胞內衣原體的抗菌活性增強；細胞內衣原體的抗菌活性增強；對金對金葡菌、

9、化膿性鏈球菌具有良好的抗生素葡菌、化膿性鏈球菌具有良好的抗生素后效應；后效應；不良反應較天然品少而輕不良反應較天然品少而輕。第17頁/共47頁第二節 紅霉素 1結構 紅霉素是由紅霉內酯與去氧氨基己糖( (desosamme) )和紅霉糖縮合而成的堿性苷。紅霉素紅霉素 erythromycin紅霉素是由紅色鏈絲菌培養液中分離出來的一種抗生素，1952年發現，1953年首次上市。第18頁/共47頁種類種類包括包括A、B和和C、D、E 三者的差別三者的差別A：C-12= -OH C-3= -OCH3B：C-12= -H C-3= -OCH3C：C-12= -OH C-3= -OH第19頁/共47頁2

10、、物理性質 為白色或類白色的結晶或粉末。無臭，味苦。為白色或類白色的結晶或粉末。無臭，味苦。 紅霉素是一個堿性化合物，能和無機或有機酸類形成在水中溶解度較大的鹽類。 紅霉素堿可以有三種不同的結晶形式： 它們的結晶水含量和熔點都各不相同，其中有兩個晶形的熔點為130-132，另一個為190-192。 風干紅霉素含水量為7-10。當晶體完全失水后，就變成無定形粉末，但仍不失去活性。第20頁/共47頁3、溶解性和穩定性 紅霉素堿易溶于醇類、醚、丙酮、氯仿和醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。 因此工業上利用此性質加溫至4555并保溫，使紅霉素堿從水中析出結晶。 干燥條件比較穩定。在pH6-8水溶液中也較

11、為穩定。第21頁/共47頁 4 化學性質 紅霉素在堿性條件下，內酯環易破裂，加酸后，也不再成環。第22頁/共47頁第23頁/共47頁二、紅霉素的生物合成 1.紅霉素內酯的生物合成 2.糖的生物合成 3.紅霉素生物合成第24頁/共47頁二、 紅霉素的生物合成dTDP = 脫氧胸苷二磷酸，脫氧胸苷二磷酸，erythronolide = 紅霉內酯，紅霉內酯，mycarose = 碳霉糖，碳霉糖，desosamine =脫氧紅霉糖胺脫氧紅霉糖胺己糖激酶，葡萄糖激酶，葡萄糖磷酸變位酶，葡萄糖己糖激酶，葡萄糖激酶，葡萄糖磷酸變位酶，葡萄糖-1-磷酸胸苷酰基轉移酶，葡萄糖磷酸胸苷酰基轉移酶，葡萄糖-4,6-

12、脫水酶，紅霉內酯脫水酶，紅霉內酯合酶合酶第25頁/共47頁紅霉素生源結構圖：第26頁/共47頁三、 紅霉素的生產工藝 紅霉素是1952年由麥夸爾等于菲律賓群島找到的紅霉素鏈霉菌所產生的代謝產物。 目前仍然采用該菌的變株來生產紅霉素游離堿，再由其制成各種鹽類或酯類，如乳糖酸紅霉素、紅霉素硬脂酸酯、紅霉素碳酸乙酯和無味紅霉素等。第27頁/共47頁一、 生產菌種 一、 生產菌種 菌種特征： 紅霉素鏈霉菌在合成瓊脂培養基上生長的菌落，是由淡黃色變為微帶褐的紅色 菌種選育：快中子效果最好。 側重抗噬菌體菌株的選育。第28頁/共47頁二、 發酵工藝及控制要點 砂土孢子母斜面子斜面種子罐繁殖罐發酵罐發酵液提

13、煉 紅霉素發酵一般采用孢子懸液接入種子罐，經二級種子擴大培養后移入發酵罐、利用分批補料的方式，進行發酵生產。第29頁/共47頁 1孢子制備及控制要點 孢子培養一般采用淀粉、玉米漿、硫酸銨等瓊脂斜面培養基，37，培養7-8d，長成熟。應該避光培養。 孢子培養基中的配比適當與斜面孢子的質量和菌種的發酵單位有重要的關系。瓊脂本身的質量對孢子質量和數量也有重要的影響，而這一點常常為人們所忽視。第30頁/共47頁 2種子培養及控制要點 種子培養是采用淀粉、葡萄糖、黃豆餅粉、硫酸銨和碳酸鈣等組成的培養基。 各級種子于28-35進行培養，經一定時間后，種子生長成熟，即可加入發酵罐。 種子培養基的成分和質量對

14、孢子發芽和種子質量有重要關系，種子質量還與種子培養時消耗功率的大小有明顯關系。第31頁/共47頁3發酵生產及控制要點 紅霉素發酵一般都使用復合培養基：淀粉、葡萄糖為碳源；黃豆餅粉、硫酸銨為氮源以碳酸鈣作緩沖劑；丙酸作為前體。接種量為10。培養溫度為2835，pH值為7 7。 第32頁/共47頁(1)(1)培養基 碳源：發酵培養基最適碳源是蔗糖，各種碳源的效果大小的順序為，蔗糖葡萄糖淀粉糊精。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果與使用蔗糖是相似的。 氮源：黃豆餅粉、玉米漿比較好。 前體：丙酸，流加正丙醇，如表5-5. 無機鹽：鐵鹽有抑制作用。以P、Mg為最主要，對促進前體的生長和生物合成有顯著影響

15、。第33頁/共47頁 (2)發酵條件控制 通氣量的影響。在稀薄培養基中，通氣效率較好，能夠滿足菌的需氧量，所以紅霉素的生物合成不受通氣的影響。但在豐富培養基中，紅霉素的產量則隨通氣速率的增加而提高。 pH值的影響：紅霉素鏈霉菌生長的最適pH值為6670，而紅霉素合成的最適PH值為6769。 當PH6.3時，紅霉素部分失效，再低下時，生物合成停止 當PH高于7.2時，菌絲很快自溶，同時導致C組分上升，對產品質量影響很大。 二氧化碳的影響：有明顯的抑制紅霉素生產的作用。第34頁/共47頁三、 提取和精制第35頁/共47頁1、萃取劑的選擇 （1）有機溶劑的選擇：醋酸丁酯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷。

16、（2）緩沖溶液：醋酸、草酸、硼酸、檸檬酸。 2、pH的選擇：pH9-10用醋酸丁酯萃取，然后再pH4-5用磷酸緩沖液反萃取，萃取選擇性最高，紅霉素最純。 3、成鹽：紅霉素乳酸鹽。第36頁/共47頁第三節 利福霉素類抗生素 利福霉素是1975年由意大利Lepetit研究室Sensi等發現的，他們從地中海擬無枝酸菌的培養液中可以得到利福霉素A、B、C、D、E五種組分 。利福霉素成員雖多，但抗菌活性不一，有實用價值者甚少 。第37頁/共47頁一、結構 利福霉素各結構組分上的差異在于芳香核上側鏈的不同。 第38頁/共47頁二、抗菌特性 這類抗生素的毒性低、療效高且抗菌譜較廣，可特異性地與依賴DNA的RNA聚合酶作用，抑制細菌DNA的轉錄過程；而且對腫瘤RNA病毒的依賴RNA的DNA逆轉錄酶有抑制作用。廣泛應用于治療G(革蘭氏陽性菌)、結核病、麻風病和與艾滋病有關的分枝桿菌感染。第39頁/共47頁三、利福霉素SV的生產工藝 （一）生產菌種 利福霉素產生菌是1975年米蘭研究室從法國拉斐爾植物園土樣中分離篩選獲得，當時將其分類為地中海鏈霉菌，屬于放線菌。后來根據生物化學分類法劃入諾卡式菌屬（因其細胞壁