1、抗菌藥物對(duì)凝血功能的影響抗菌藥物對(duì)凝血功能的影響抗菌藥物致凝血功能障礙機(jī)制抗菌藥物致凝血功能障礙機(jī)制一、抗菌藥物致凝血功能障礙機(jī)制ABC DA骨髓抑制作用 骨髓巨核細(xì)胞減少，血小板減少。氯霉素。（與劑量相關(guān)的可逆性骨髓抑制，常見于血藥濃度25mg/L；與劑量無(wú)關(guān)的，常表現(xiàn)為再生障礙性貧血）兩性霉素B。（表現(xiàn)為正常紅細(xì)胞性貧血）B免疫性PLT減少藥物自身免疫性（磺胺類，與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復(fù)合物激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血小板破壞。藥物的半抗原性（-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類，作為半抗原首先與血小板表面的

2、蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬破壞。 抗病毒藥物 更昔洛韋發(fā)生貧血和血小板減少癥的頻率高。C影響VitK合成廣譜抗菌藥物可抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏，由此致維生素K依賴性凝血過程阻斷而出血。 頭孢哌酮40%以上至膽道排泄，以原型經(jīng)腸道排出，能抑制或殺滅腸道內(nèi)合成維生素K2的正常菌群，抑制維生素K2的合成，導(dǎo)致維生素K依賴性低凝血酶原血癥。D影響谷氨酸-羧基化反應(yīng)拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾等。主要的原因可能是其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸-羧化反應(yīng)，導(dǎo)致依

3、賴維生素K的凝血因子、等的水平降低，從而導(dǎo)致出血。二、抗菌藥物與抗凝藥物相互作用 華法林是雙香豆素類中效抗凝劑，其競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗維生素K的作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。 97%的華法林與血漿蛋白結(jié)合，這樣藥物藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使華法林容易與其它藥物相互作用。 1.增強(qiáng)抗凝作用的藥物：甲硝唑、磺胺甲惡唑片、紅霉素、氯霉素、某些氨基糖苷類、頭孢菌素等。 2.降低抗凝作用的藥物：利福平。 3.不能合用：阿米卡星、萬(wàn)古霉素。對(duì)策治療時(shí)注意預(yù)防和處理相關(guān)不良反應(yīng)治療時(shí)注意預(yù)防和處理相關(guān)不良反應(yīng)避免進(jìn)一步出血的發(fā)生避免進(jìn)一步出血的發(fā)生一般可

4、自行恢復(fù)一般可自行恢復(fù) 嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、輸血小板或人免疫球蛋白、輸血小板或血漿置換，必要時(shí)輸血血漿置換，必要時(shí)輸血減少活動(dòng)，避免飲食、生活刺激減少活動(dòng)，避免飲食、生活刺激一旦發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥一旦發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥重視凝血功能障礙重視凝血功能障礙ADRADR，預(yù)防為主，預(yù)防為主注意監(jiān)護(hù)，尤其高危人群，注意監(jiān)護(hù)，尤其高危人群，長(zhǎng)期用廣譜抗菌藥必要時(shí)長(zhǎng)期用廣譜抗菌藥必要時(shí)可予可予VitK1并監(jiān)測(cè)并監(jiān)測(cè)抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉的定義抗生素相關(guān)性腹瀉( Antibiotic associated diarrhea, AAD )是由于接受抗生

5、素治療而引起的一系列嚴(yán)重程度不同、以腹瀉為主要癥狀的腸道菌群失調(diào)癥的總稱。 抗生素相關(guān)性腹瀉診斷與治療.楊云生，2011AAD的病因及發(fā)病機(jī)制不同種類的抗生素引起腹瀉的原因及發(fā)病機(jī)制不盡相同,歸結(jié)起來(lái)可以分為以下3類：腸道正常菌群遭到破壞 胃腸蠕動(dòng)加快 腸道黏膜損害 腸道正常菌群遭到破壞一、腸道菌群相關(guān)的糖類的代謝降低,致使糖類吸收不良,腸腔中的有機(jī)酸、陽(yáng)離子和糖類聚集,從而導(dǎo)致滲透性腹瀉;二、正常菌群的破壞也導(dǎo)致了病原微生物的異常增殖,特別是艱難梭菌的感染。艱難梭菌是一種專性厭氧革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌,其致病主要通產(chǎn)生兩種毒素介導(dǎo)。毒素A是腸毒素，主要的毒力因子,具有很強(qiáng)的腸毒素活性。通過黏膜上皮

6、細(xì)胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉,甚至引起黏膜出血。毒素B是細(xì)胞毒素，可直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥，導(dǎo)致滲出性腹瀉。腸道正常菌群遭到破壞目前認(rèn)為艱難梭菌是抗生素相關(guān)腹瀉的主要病因,10%25%的AAD和幾乎所有的PMC均由此菌引起。與AAD有關(guān)的其他病原菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、念珠菌、催產(chǎn)克雷伯菌、沙門菌等也見有報(bào)道。胃腸蠕動(dòng)增快有些抗生素如紅霉素,為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑,可使胃腸蠕動(dòng)增快,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性腹瀉;如阿莫西林有刺激腸蠕動(dòng)的作用,也可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性腹瀉。腸道黏膜損害有些抗生素如氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等,可直接引起腸道黏膜損

7、害、腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶的活性降低,導(dǎo)致腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙,從而引起吸收不良性腹瀉。AAD的危險(xiǎn)因素抗生素的種類患者因素醫(yī)療干預(yù)措施及藥物其他AAD的危險(xiǎn)因素-抗生素的種類(1)廣譜抗生素較窄譜易發(fā)AAD,有報(bào)道稱廣譜抗生素引起AAD的概率是窄譜抗生素的1070倍。其中林可霉素、氯潔霉素人工合成青霉素頭孢菌素;(2)2、3代頭孢菌素易發(fā)AAD;喹諾酮類也可引起AAD;AAD的危險(xiǎn)因素-患者的因素高齡(60歲)是AAD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素;危重患者、原發(fā)疾病重、急性生理和慢性健康評(píng)估(APACHE)評(píng)分高的患者易發(fā)生AAD;住院時(shí)間越長(zhǎng),AAD發(fā)生率越高;患者的免疫狀況也與發(fā)生AAD的危

8、險(xiǎn)密切相關(guān),免疫力低下如腫瘤化療、移植、長(zhǎng)期臥床的患者發(fā)生AAD的危險(xiǎn)明顯增加。AAD的危險(xiǎn)因素-醫(yī)療干預(yù)措施及藥物醫(yī)療干預(yù)措施越多,如機(jī)械通氣、透析、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)越高。另外,一些藥物如抗腸蠕動(dòng)藥物、抑酸劑等的使用也可增加AAD的危險(xiǎn)。AAD的危險(xiǎn)因素-其他醫(yī)院的環(huán)境、醫(yī)務(wù)人員手的污染、電子直腸體溫計(jì)的使用等也是導(dǎo)致院內(nèi)感染AAD及傳播的重要相關(guān)因素 AAD的診斷要點(diǎn)近期使用抗生素史臨床表現(xiàn)輔助檢查AAD的診斷要點(diǎn)- 近期應(yīng)用抗生素史患者在應(yīng)用抗生素治療期間或用藥后3周內(nèi),突然出現(xiàn)腹瀉,尤其是老年、病情危重、惡性腫瘤、外科大手術(shù)后者,應(yīng)懷疑AAD的可能性。癥狀常在抗生素治療的

9、49天開始出現(xiàn),但也可能在停用抗生素后發(fā)生。 AAD的診斷要點(diǎn)- 臨床表現(xiàn)AAD的臨床表現(xiàn)依病變的程度而不同,根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為單純腹瀉型、結(jié)腸炎型、出血性結(jié)腸炎型、偽膜性結(jié)腸炎型及暴發(fā)性結(jié)腸炎型。根據(jù)病情輕重可分為輕、中、重型和暴發(fā)型。 AAD的診斷要點(diǎn)- 臨床表現(xiàn)主要癥狀為腹瀉,每日220次,大多數(shù)呈黃綠色水樣便,少有膿血樣便。常伴有腹脹、腹痛、發(fā)熱,可伴有里急后重。患者可有厭食、精神不振等表現(xiàn)。可伴有發(fā)熱、惡心嘔吐。重癥患者可出現(xiàn)脫水、中毒性休克或中毒性巨結(jié)腸、腹水、麻痹性腸梗阻甚至死亡。 AAD的診斷要點(diǎn)- 輔助檢查(1)大便檢查：大便常規(guī)：可見白細(xì)胞,多數(shù)無(wú)肉眼血便或黏液便,有時(shí)便潛

10、血可呈陽(yáng)性。大便培養(yǎng)：敏感性為89%100%;大便培養(yǎng)分離出艱難梭菌即可確診,但對(duì)AAD的診斷缺乏特異性,因?yàn)榉钱a(chǎn)毒株也被分離出來(lái),因此培養(yǎng)陰性者也不能除外AAD的診斷。糞便厭氧培養(yǎng)出艱難梭菌后,還應(yīng)進(jìn)行毒素鑒定。AAD的診斷要點(diǎn)- 輔助檢查（2）血常規(guī)及生化檢查:血常規(guī)可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,甚至出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。血生化檢查:可有電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥。艱難梭菌抗原乳膠凝集實(shí)驗(yàn)敏感性和特異性均不如其它檢查,PCR毒素基因檢測(cè)尚處于研究階段。（3）內(nèi)鏡檢查是診斷偽膜性腸炎快速而可靠的方法。如病變輕、腸鏡檢查過早或治療及時(shí),內(nèi)鏡檢查可無(wú)典型表現(xiàn),腸黏膜可正常或僅有彌漫或斑片狀充血、水腫。嚴(yán)

11、重者可見黏膜表面覆以黃白或黃綠色偽膜。艱難梭菌便培養(yǎng)和毒素檢測(cè)呈陽(yáng)性的腹瀉患者中,大約50%患者可以通過內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)偽膜。偽膜多局限于直腸或乙狀結(jié)腸,也可位于結(jié)腸的其它部分。早期偽膜呈斑點(diǎn)狀跳躍分布,進(jìn)一步擴(kuò)大,隆起,周圍紅暈,紅暈周邊黏膜正常或水腫。偽膜可呈黃白色、灰色、灰黃色或黃褐色,隆起于黏膜,周圍繞以紅暈,重癥病例偽膜可相互融合成片,甚至可形成偽膜管型。因有穿孔風(fēng)險(xiǎn),故暴發(fā)性重度腹瀉患者行結(jié)腸鏡檢查屬相對(duì)禁忌。AAD的診斷要點(diǎn)- 輔助檢查（4）影像學(xué)檢查X線腹部平片可顯示腸麻痹或輕至中度腸管擴(kuò)張。鋇灌腸檢查對(duì)懷疑AAD的患者無(wú)助于明確診斷,且有可能使病情加重的危險(xiǎn)。CT掃描可發(fā)現(xiàn)腸壁水腫或

12、炎癥表現(xiàn),對(duì)暴發(fā)性重度腸炎診斷有幫助。AAD的治療對(duì)策停用相關(guān)抗生素床旁隔離抗艱難梭菌治療吸附艱難梭菌毒素扶植腸道正常菌群抗休克與全身治療AAD的治療對(duì)策停用相關(guān)抗生素一旦臨床高度懷疑或已確診AAD,應(yīng)及早停用有關(guān)抗生素。對(duì)于原發(fā)病必須繼續(xù)使用者,可給予針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗生素。輕癥者停藥后可自行緩解而不需進(jìn)一步治療,但由于潛在的高死亡率,目前對(duì)大多數(shù)患者采取針對(duì)病原菌的抗菌治療。應(yīng)避免使用止瀉藥或抗胃腸蠕動(dòng)藥。AAD的治療對(duì)策床旁隔離CDAD患者的糞便可以污染周圍環(huán)境,引起醫(yī)院內(nèi)感染,因此對(duì)患者應(yīng)給予床旁隔離。醫(yī)護(hù)人員接觸患者前后要正確洗手。AAD的治療對(duì)策抗艱難梭菌治療對(duì)有嚴(yán)重腹瀉或腸炎的患者

13、、老年患者、伴發(fā)多種疾病的患者以及不能停用原用抗生素的患者應(yīng)給予針對(duì)艱難梭菌的抗生素治療。臨床常用甲硝唑、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、替考拉寧、微生態(tài)制劑等。AAD的治療對(duì)策吸附艱難梭菌毒素 考來(lái)烯胺散45g,每日34次,714天,適于中度病情或復(fù)發(fā)者。應(yīng)注意不能與萬(wàn)古霉素合用。扶植腸道正常菌群 目前臨床應(yīng)用的主要有地衣芽孢桿菌活菌膠囊、雙歧桿菌活菌膠囊等。AAD的治療對(duì)策抗休克與全身治療補(bǔ)充液體、糾正電解質(zhì)紊亂和酸中毒,必要時(shí)使用腎上腺皮質(zhì)激素、血管活性藥物及輸全血。對(duì)重癥或爆發(fā)型PMC患者,治療開始即應(yīng)選用萬(wàn)古霉素口服治療。當(dāng)患者病情嚴(yán)重伴有腸麻痹或中毒性巨結(jié)腸時(shí),應(yīng)加用甲硝唑靜滴,劑量為25050

14、0mg,每68小時(shí)1次。對(duì)甲硝唑靜滴治療無(wú)效者,可通過鼻胃管或灌腸應(yīng)用萬(wàn)古霉素。對(duì)治療無(wú)效的重癥患者以及并發(fā)中毒性巨結(jié)腸、結(jié)腸穿孔等急腹癥者應(yīng)予外科手術(shù)治療。對(duì)多次復(fù)發(fā)者,在應(yīng)用萬(wàn)古霉素或甲硝唑口服714天控制癥狀后,在隨后的3周內(nèi)再予下述的一種藥物進(jìn)行治療:消膽胺4mg,每日4次口服;或乳酸桿菌1g,每日4次口服;或萬(wàn)古霉素125mg,隔日1次口服;用藥均為3周。AAD的合理用藥由于抗生素相關(guān)腸炎的發(fā)病誘因主要為抗生素的應(yīng)用,因此一經(jīng)確診,治療應(yīng)立即停用相關(guān)的抗生素。輕癥患者停用相關(guān)的抗生素后多能自愈。對(duì)于癥狀較重的患者,需要用針對(duì)艱難梭菌的抗生素治療。合理用藥-關(guān)于藥物的選擇 甲硝唑是治療

15、艱難梭菌感染的一線用藥,其療效與萬(wàn)古霉素相似。首選此藥是因?yàn)榭紤]到對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌有逐漸增加的趨勢(shì),特別是醫(yī)院內(nèi)感染。但對(duì)于懷孕的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用萬(wàn)古霉素。替考拉寧效果與萬(wàn)古霉素相似,但也需考慮出現(xiàn)耐藥腸球菌的可能。陰離子交換樹脂可與萬(wàn)古霉素結(jié)合,故兩藥不宜同時(shí)服用。合理用藥-給藥途徑 建議口服給藥,因?yàn)槠D難梭菌停留在腸腔內(nèi)而不侵犯腸黏膜。萬(wàn)古霉素很少經(jīng)腸道吸收,在腸道內(nèi)藥物濃度高,副作用小,因此不宜靜脈使用。對(duì)于有腸梗阻的患者,可考慮通過鼻胃管或鼻腸管給與甲硝唑和萬(wàn)古霉素。對(duì)合并中毒性結(jié)腸擴(kuò)張的患者,不宜口服給藥,可作回腸或橫結(jié)腸造瘺,經(jīng)瘺口或直腸將萬(wàn)古霉素作腸腔內(nèi)注射。對(duì)于病情嚴(yán)重

16、無(wú)法耐受口服給藥的患者可靜滴甲硝唑。合理用藥-藥物的療程 絕大多數(shù)患者在服用萬(wàn)古霉素后2448小時(shí)內(nèi)癥狀改善。使用甲硝唑治療至少持續(xù)5天后才能判斷治療是否失敗。通常抗生素使用時(shí)間為1014天。關(guān)于口服萬(wàn)古霉素的療程,我們的經(jīng)驗(yàn)對(duì)于初發(fā)的病例最短3天,一般不超過10天。合理用藥-對(duì)于復(fù)發(fā)的治療 艱難梭菌感染特別是醫(yī)院內(nèi)感染復(fù)發(fā)率高達(dá)20% 25%,復(fù)發(fā)通常是由于治療后結(jié)腸內(nèi)遺留的孢子萌發(fā)或復(fù)原后的再次感染。多次復(fù)發(fā)的相關(guān)因素有:腸道內(nèi)抗生素未達(dá)到有效的抑菌濃度;療程過短,未完全清除殺滅艱難梭菌。初次復(fù)發(fā)患者的治療與初次感染者相同,使用萬(wàn)古霉素或甲硝唑1014天;對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)的患者,目前尚缺乏可靠

17、的治療手段。有報(bào)道對(duì)甲硝唑耐藥的艱難梭菌介導(dǎo)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥。合理用藥-對(duì)于復(fù)發(fā)的治療文獻(xiàn)報(bào)道嘗試有多種治療復(fù)發(fā)的方法：如甲硝唑治療10天后給予考來(lái)烯胺散加益生菌療程4周;小劑量萬(wàn)古霉素與陰離子交換樹脂交替使用、延長(zhǎng)萬(wàn)古霉素療程,逐漸減少劑量第1周:萬(wàn)古霉素125mg/次,Q6h;第2周:萬(wàn)古霉素125mg/次,Q12h;第3周:萬(wàn)古霉素125mg/次,Qd;第45周:萬(wàn)古霉素125mgd-1,Qod;第67周:萬(wàn)古霉素125mgd-1,Q3d、扶植腸道正常菌群等。目前對(duì)反復(fù)發(fā)作的患者采用生物療法或疫苗治療的研究正在進(jìn)行。合理用藥-控制感染的措施 積極采取有效的措施控制醫(yī)院內(nèi)感染是治療艱難梭菌感

18、染的重要組成部分。應(yīng)對(duì)艱難梭菌的腹瀉患者實(shí)施隔離,醫(yī)護(hù)人員與感染的患者和感染環(huán)境接觸時(shí)要有預(yù)防措施,接觸患者前后要正確洗手。要合理應(yīng)用抗感染藥物以防二重感染。合理用藥-微生態(tài)制劑 包括酵母菌、乳酸桿菌或雙歧桿菌可幫助恢復(fù)腸道正常菌群,有助于縮短抗菌藥物的療程,減少?gòu)?fù)發(fā)。但益生菌對(duì)治療AAD的作用目前尚缺乏足夠的設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究資料,對(duì)于其作為常規(guī)治療AAD的應(yīng)用尚需進(jìn)一步證實(shí)。 病例分析病例分析病例分析患者曾某某，女，患者曾某某，女，8383歲，因歲，因“反復(fù)雙下肢水腫反復(fù)雙下肢水腫2 2年，再發(fā)加重伴胸悶氣緊半年，再發(fā)加重伴胸悶氣緊半月余月余”入院，住院期間因肺部感染予抗感染治療

19、。入院，住院期間因肺部感染予抗感染治療。痰培養(yǎng)鑒定結(jié)果痰培養(yǎng)鑒定結(jié)果肺炎克雷伯頭孢唑啉耐藥環(huán)丙沙星耐藥頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉敏感頭孢吡肟、頭孢曲松耐藥頭孢呋辛耐藥哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感美羅培南、亞胺培南敏感治療方案治療方案2018.6.28哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g bid2018.7.15頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g bid凝血功能變化PT(S)PT(S)INRINRAPTT(S)APTT(S)TT(S)TT(S)2018.6.2823.31.9845.8152018.7.0119.51.6643.220.42018.7.06141.246.113.92018.7.2032.3 2.73 42.9 17.42018.7.2150.54.2345.917.42018.7.2230.52.5842.217.62018.7.2314.71.2630.616.8血液分析變化2018.7.62018.7.62018.7.122018.7.122018.7.202018.7.20WBC(1012/L)7.617.697.63N(%)65.271.568.1Hgb(g/L)121126129Plt(109/L)1