1、抗生素的臨床合理應用中國醫學科學院 中國協和醫科大學北京協和醫院王愛霞：除醫學外涉及農、林、牧、副（禽類）、漁均在應用抗生素，有些是治療但絕大部分是預防。如防止細菌、病毒、和昆蟲的繁殖，影響動植物的生長，直接影響經濟的收獲。少量有限的應用是有益的，但大量廣泛的用帶來的后果不堪設想。如BMJ報道鮭魚池塘內一英畝放50-60kg，可造成長期危害。另外我國出口的蟹等因抗生素超標而被退回。此外在人體內進食含抗生素的肉（雞鴨魚肉）進入暢內釋放抗生素使腸腔內的細菌，不斷因抗生素的刺激產生耐藥性，導致臨床用藥無效。應用范圍應用范圍 應用類型應用類型 有疑問的應用有疑問的應用人類用（50%）醫院20% 20%

2、-50%不需要 社區80% 農業用（50%） 治療性20% 40%-80%高度懷疑 預防或促生長 80%（BMJ 1998;317:609） 1、耐藥性-耐藥基因的傳播 2、實驗失敗 用市售雞蛋不能獲培養結果 3、經濟損失 大量產品退回消毀 4、歸罪于醫師 病人化了高昂醫療費用未能挽救生命，表現在G(-)、G(+)、結核桿菌耐藥 5、真菌感染迅速增加 臨床診治難度大 6、影響機體免疫功能細菌耐藥機制：細菌耐藥機制：1、降低細菌胞膜的通透性或改變、降低細菌胞膜的通透性或改變porin 通道通道2、產霉使抗生素滅活、產霉使抗生素滅活-產產 內酰胺酶、內酰胺酶、AG滅活滅活 酶等酶等3、變抗生素的靶

3、位、變抗生素的靶位-PBP、DNA旋轉酶、旋轉酶、 RNA 多聚酶多聚酶4、使抗生素泵出增加、使抗生素泵出增加-細胞膜上的改變細胞膜上的改變 對非發酵菌，如綠膿等，先使用喹諾酮類藥物，可以使細胞膜及其通透性發生改變，抗生素進入細菌菌體內減少，泵出增加，這種現象可以影響其他抗生素的使用，也產生耐藥。 頭孢三代的使用可以誘導ESBL的產生，而頭孢四代相對少些。 伊米培南和美羅培南長期大劑量使用可誘發真菌感染。 應用抗生素以前，必須要有痰、分泌物、血等送檢做培養，以便日后更改抗生素。必須Appropriate 和AdequateAppropriate 合適的抗生素 是指所分離的細菌對該抗生素敏感的。

4、Adequate 是指不僅敏感而且劑量要足夠例如：伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV環丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD萬古 15mg/kg q12h 利乃唑酮 600mg q12h頭胞他定 2g q8h 頭胞吡肟 2g q8-12h阿米卡星 20mg/kg/d抗生素的作用機制1.阻斷細胞壁的合成 3. 損傷細胞漿膜影響通透性 如B內酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅和氯霉素

5、 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇 內酰胺類內酰胺類RCONHRCONHRCONHRCONHOOOOCO2CO2CH2RCH2RSSBLCH3CH3CH3CH3CO2CO2青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素 影響內酰胺類抗生素的因素 1.抗生素的濃度 2.抗生素透過細胞膜的能力 3.對酶作用的抵抗力 4.對靶酶的親和力B內酰胺酶內酰胺酶肽糖層肽糖層細胞漿膜層細胞漿膜層青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白革藍陽性菌的結構革藍陽性菌的結構革蘭陰性菌的結構革蘭陰性菌的結構Porin通道通道細胞壁細胞壁 內酰胺酶內酰胺酶肽糖層肽糖層細胞膜層細胞膜層青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白內酰胺類抗生素的給藥方法A.頭孢唑啉

6、 B.頭孢唑啉 C.頭孢唑啉 2g IV小壺入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴濃度 時 間間隔時間: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (對半衰期長的) 預防給藥: 手術前一小時,值麻醉誘導時給頭孢唑啉1-2g, 必要時術中或術后再加1g,預防給藥要和治療 用藥有區別,預防可只給一次藥,而治療用藥 需連續給藥,按Q8h或Q6H一.各種內酰胺類抗生素 1. 青霉素類 2. 頭孢菌素類 3. 頭霉素 4. 內酰胺酶抑制劑 5. 其他1. 青霉素類 口服: 青霉素VK, 羥胺芐青霉素 注射: 青霉素G: 劑量160-960萬U/日,

7、個別腦膜炎用量可1000萬U/日,要分次給,每次500萬U,主要用于G(+)菌. 新青II: (苯甲異惡唑青霉素)劑量4-8g/日 氨芐青霉素: 劑量4-12g/日 氧哌嗪青霉素: 劑量4-8g/日,已替代了羧芐和磺芐青霉 素,對G(-)桿菌,綠膿桿菌和厭氧菌有效,但對產酶金葡菌無效.2. 頭孢菌素類 口服: 頭孢菌素羥胺芐(cefadroxil) 頭孢胺芐(cefalexin) 頭孢拉丁(cephradine) 頭孢克洛(cefaclor), 希刻勞 頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil) 頭孢丙烯(cefprozil) 頭孢克肟(cefixime) 頭孢布烯(ceftibuten

8、) 注射劑 第一代頭孢菌素: 主要針對G(+)球菌 頭孢唑啉(cefazolin) 頭孢拉丁(cephradine) 第二代頭孢菌素: 對G(+)球菌和G(-)桿菌均有效，但 對G(-)桿菌不如第三代頭孢菌素 頭孢孟多(cefamandol) 頭孢呋辛(cefuroxime) 頭孢噻乙胺唑(cefotiam) 第三代頭孢菌素：主要針對G(-)桿菌 頭孢哌酮 (cefoperazone)主要由膽道排泄(80%) 頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產物對G(+)菌有效 頭孢唑肟 (ceftizoxime)對G(-)桿菌殺菌作用強 頭孢曲松 (ceftriaxone)半衰期長達小時 頭孢他定 (

9、ceftazidime)對綠膿桿菌效果明顯 頭孢地嗪 (cefodizime)有提高細胞免疫功能 頭孢甲肟 (cefmenoxime)蛋白結合力高(77- 85%)，主要由腎排泄 頭孢匹胺 (cefpiramide)對綠膿桿菌作用同頭孢 哌酮，半衰期為4-5h,24h尿中排出22.5%,糞中 排出0-36.9% 第四代頭孢菌素： 頭孢吡肟（Cefepime）對多種B內酰酶穩定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結合力為5-10%. 頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對G(+)球菌作用強，對某些染色體介導的B內酰胺酶較穩定,t

10、1/2為h,80-90%由腎排出, 頭孢克丁（cefclidin)對綠膿桿菌較頭孢他定強4-16 倍，對大多數腸桿菌科細菌較三代強，對各種B內酰 胺酶高度穩定.3）頭霉素 是由頭霉素（Cephamycin C)經半合成而得的一類抗生素，其結構上和頭孢菌素有區別。 1.頭孢西丁(cefoxotin) 2.頭孢美唑（Cefmetazon) 3.頭孢米諾(Cefminoxine) 4.頭孢拉他（Moxilactam)相當于二代頭孢相當于二代頭孢相當于三代頭孢相當于三代頭孢4）內酰胺酶抑制劑 舒巴坦（sulbactam): 優立新（unasyn):是氨芐青霉素和舒巴坦的合劑，比例為2:1 ，750mg

11、的 優立新含氨芐500mg和舒巴坦250mg 舒普深（sulperazon)：頭孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合劑 棒酸 (clavulanic acid): 安滅菌(augmentin):是羥氨芐青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合劑 力百汀注射劑0.6g 是阿莫西林 0.5g加棒酸0.1g 的合劑 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合劑 他唑巴坦(tazobactam)： 他唑新(tazocin) 是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合劑 5）其他內酰胺類 1.伊米培南（Imipenem)又名泰能，要和ci

12、lastatin以1：1組成，減少對腎毒性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強的作用，用量1-1.5g/d. 2.美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩定，不良反應少。不需加西司他丁。劑量.g/d 3.帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合劑，對G+、G-、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性。 4.氨曲南（aztreonam)對腸桿菌科和綠膿桿菌作用強。二.喹諾酮類 第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星 左旋氧氟沙星。用于腸道感染。 第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙

13、星. 對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性增大。 第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090 對革蘭陽性菌和厭氧菌具強的活性大喹諾酮類的適應證1.最適合用于腸道感染：如傷寒、痢疾、 霍亂。2.對布氏桿菌、軍團菌、結核桿菌也有效3.對綠膿桿菌感染有效 一、二代對革蘭陽性球菌無效，對厭氧菌、奴卡菌無效，對MRSA不如萬古霉素 三、四代對革蘭陽性球菌和厭氧菌有效喹諾酮類的不良反應1.皮疹2.胃腸道不適3.欣快感和失眠4.淤膽性肝炎5.與茶堿有相互竟爭排泄6.交叉耐藥性7.影響小兒軟骨發育，孕婦慎用。三.大環內酯類 老的大環內酯類 新的大環內酯類 紅霉素 羅紅霉素 麥迪霉素 甲紅霉素 螺旋霉素 阿奇霉素

14、 白霉素 地紅霉素 交沙霉素 新大環內酯類的優點 1.半衰期長 2.胃腸道反應少 3.對肝功能影響小四.磺胺類 復方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP) 磺胺嘧啶（SD) 五.四環素 四環素 土霉素 多西環素六.氯霉素 氯霉素 七.氨基糖甙類 鏈霉素 丁胺卡那 慶大 妥布霉素 卡那 萘替米星八.多肽類 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 九.抗結核藥 異菸肼、異菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福定、利福布丁、利福噴丁 吡嗪酰胺 衛非寧（異菸肼0.15+利福平0.3） 衛非特（異菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）十、抗厭氧菌藥 甲硝唑及替硝唑 十一、磷霉素 國內于1972年試制成功，1980年用于

15、臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較B內酰胺類稍差，體內的抗菌活性較體外強，由于結構的特點，與其他抗生素不產生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應少。十二.抗真菌藥 兩性霉素B、脂質體兩性霉素B 三唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑 卡泊芬凈 Cancidas或Carspofungin 制霉菌素 5氟胞嘧啶十三.抗病毒藥 無環鳥苷 丙氧鳥苷 拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素 抗艾滋病藥 ： 1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d

16、4T 、 ABC 2,NNRTI-Nevirapine、 Delavirdine Efavirenza 3,PI-IDV 、RIV 、SQT、 NVP抗生素的不良反應 1.皮疹 2.血象的變化 3.肝功能損傷 4.腎功能損傷 5.藥物熱 6.軟骨發育受影響 7.過敏性休克病例討論一：病例討論一： 患者 女性 51歲因反復中上腹痛6年，來我院門診，經纖維胃鏡檢查和活檢診斷為低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治 1g q12h，共用10天體溫上升達40 C，經會診考慮為藥物熱，于93年3月24日停菌必治，停藥二天后體溫正常而出院。菌必治菌必治菌必治菌必治病例討論二：病例討論

17、二： 患者女性，63歲，因發熱6天，排尿不暢3天，于92年7月25日住院。入院體檢：T：38，心肺(-)，腹軟肝脾未及，實驗室檢查尿中大量WBC，診斷泌感。住院后開始用氧哌嗪青霉6g/天，用藥9天體溫不見下降，最高達40.5，尿鏡檢正常，血培養(-)，G-CSF(-)，經會診考慮藥物熱，乃停用氧哌嗪青霉素，第二天體溫降至正常后出院。氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素 Post amtibiotic Effect(PAE) on Gram Negative BacteriaTimeTimeAntibioticsONExperiments on mice B-Lactam Antib

18、iotics: Penicillins Cephalosporins cothers Time with Concentrations Below the MICCONTROLPAECUREDCraig ET AL Gerber ET AL109 108 107 106 105 104 103 102 101Time with concentrations below the MICTIMEMICAntibioticsBacterial count BloodLevel109 108 107 106 105 104 103 102 101PAEPAETIMECUREDPAE0 2 0 2 4 624 log CFUWith AntibioticWithout AntibioticIncubation Time 120 minFigute 4.Post-antibiotic effect over a 24-hour period observed in sera collected from patients receiving 15 and 30 mg of amikacin per kg after various durations of i