1、持續性病毒感染持續性病毒感染中山大學基礎醫學院中山大學基礎醫學院微生物學教研室微生物學教研室周俊梅周俊梅病毒感染的類型病毒感染的類型n局部感染局部感染n全身感染全身感染n隱性感染（亞臨床感染，隱性感染（亞臨床感染，subclinical infection）n顯性感染顯性感染n急性感染（急性感染（acute infection）n持續性感染（持續性感染（persistent infection）持續性感染的重要性持續性感染的重要性n病毒激活可急性發作病毒激活可急性發作n可合并免疫病理性疾病可合并免疫病理性疾病n可能導致腫瘤形成可能導致腫瘤形成n慢性帶毒成為重要傳染源慢性帶毒成為重要傳染源持續性

2、感染的類型持續性感染的類型n慢性感染（慢性感染（chronic infection）n潛伏感染（潛伏感染（latent infection）n慢發感染（慢發感染（slow infection）急性感染急性感染n潛伏期短潛伏期短n病程短病程短nv及含及含v細胞被清除掉細胞被清除掉vt疾病發作疾病發作可證明感染性病毒可證明感染性病毒流感流感慢性感染慢性感染n病程長病程長n病毒未完全清除病毒未完全清除n持續地排出病毒持續地排出病毒tv乙肝帶病毒狀態或慢性乙型肝炎乙肝帶病毒狀態或慢性乙型肝炎潛伏感染潛伏感染nv基因存在于某組織，但不基因存在于某組織，但不表達表達n潛伏期不產生潛伏期不產生v顆粒顆粒n受

3、激可復發受激可復發v水痘水痘帶狀皰疹帶狀皰疹無病毒排出無病毒排出hsv-1原發感染、潛伏、再發感染原發感染、潛伏、再發感染原發感染原發感染齦齦口口炎炎唇唇皰皰疹疹再發感染再發感染潛伏于三叉潛伏于三叉神經節，頸神經節，頸上神經節上神經節病毒激活病毒激活慢發感染慢發感染n潛伏期很長潛伏期很長n慢性進行性慢性進行性n致死性致死性n中樞神經系統病變中樞神經系統病變vkuru病病麻疹麻疹sspe常見的引起人類持續性感染的病毒及相關疾病常見的引起人類持續性感染的病毒及相關疾病病毒病毒急性感染急性感染所致疾病所致疾病病毒持續病毒持續存在部位存在部位持續性感染所致持續性感染所致疾病或相關疾病疾病或相關疾病hs

4、v-1皰疹，角膜炎皰疹，角膜炎神經元神經元皰疹，腦炎，角膜炎皰疹，腦炎，角膜炎vzv水痘水痘神經元神經元帶狀皰疹帶狀皰疹ebv傳染性單核傳染性單核細胞增多癥細胞增多癥b細胞，咽部細胞，咽部上皮細胞上皮細胞burkitt淋巴瘤淋巴瘤 鼻煙癌鼻煙癌hcmv肺炎，腦炎，肺炎，腦炎，視網膜炎視網膜炎腎，唾液腺腎，唾液腺肺炎，視網膜炎肺炎，視網膜炎hbv急性肝炎急性肝炎肝，胰肝，胰慢性肝炎，肝癌慢性肝炎，肝癌病毒病毒急性感染急性感染所致疾病所致疾病病毒持續病毒持續存在部位存在部位持續性感染所致持續性感染所致疾病或相關疾病疾病或相關疾病常見的引起人類持續性感染的病毒及相關疾病常見的引起人類持續性感染的病毒

5、及相關疾病麻疹麻疹v麻疹麻疹中樞神經系統中樞神經系統sspe風疹風疹v風疹風疹 先天畸形先天畸形中樞神經系統中樞神經系統淋巴細胞淋巴細胞進行性腦炎進行性腦炎hpv乳頭狀瘤乳頭狀瘤皮膚上皮細胞皮膚上皮細胞乳頭狀瘤，癌癥乳頭狀瘤，癌癥hiv不明顯或乏力不明顯或乏力cd4 t細胞細胞 巨噬細胞巨噬細胞aids持續性感染的模型持續性感染的模型n細胞培養模型細胞培養模型n穩定狀態感染穩定狀態感染n有包膜病毒的自然感染過程有包膜病毒的自然感染過程n攜帶狀態感染攜帶狀態感染n加入高度稀釋的抗體或加入高度稀釋的抗體或ifn，減慢溶細胞感染，減慢溶細胞感染持續性感染的模型持續性感染的模型n實驗動物模型實驗動物模

6、型nlcmv感染的小鼠感染的小鼠 淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒n鴨乙肝病毒感染模型鴨乙肝病毒感染模型n轉病毒基因組小鼠轉病毒基因組小鼠lcmv對小鼠的持續感染對小鼠的持續感染成年小鼠成年小鼠腦內接種腦內接種死亡死亡免疫抑免疫抑制小鼠制小鼠腦內接種腦內接種持續持續感染感染新生小鼠新生小鼠腦內接種腦內接種持續持續感染感染死亡死亡同系同系lcmv特異性特異性t細胞細胞死亡死亡同系同系lcmv特異性特異性t細胞細胞持續性感染的機制持續性感染的機制n裂解細胞能力的調節裂解細胞能力的調節n逃避宿主免疫應答逃避宿主免疫應答持續性感染的機制持續性感染的機制1、病毒侵犯非容許性細胞或半容許性

7、細胞、病毒侵犯非容許性細胞或半容許性細胞n復制慢復制慢n部分基因表達（或限制性表達）部分基因表達（或限制性表達）持續性感染的機制持續性感染的機制2、存在缺陷干擾顆粒（、存在缺陷干擾顆粒（defective interfering partical，dip）n病毒基因組部分缺失病毒基因組部分缺失n復制缺陷復制缺陷n抗原性不變抗原性不變n可干擾完整病毒的復制可干擾完整病毒的復制持續性感染的機制持續性感染的機制3、病毒基因整合、病毒基因整合n逆轉錄病毒式逆轉錄病毒式n發生于每一輪復制周期發生于每一輪復制周期n整合的病毒核酸序列側翼均有整合的病毒核酸序列側翼均有ltrn整合插入的細胞核酸序列無特異性整

8、合插入的細胞核酸序列無特異性n整合部位的細胞基因與病毒基因無同源性整合部位的細胞基因與病毒基因無同源性n非正常式非正常式n隨機的：整合部位無特異隨機的：整合部位無特異v-dna序列，也無序列，也無特異特異c-dna序列序列持續性感染的機制持續性感染的機制4、病毒基因產物阻止凋亡、病毒基因產物阻止凋亡viral antiapoptotic genesebv bhrf1 adenovirus e1b(19k)bcl-2 homologcowpox crma vaccinia spi-2inhibits caspase-8,1, and granzyme bctl/nk cellcowpox crm

9、b,c,dtnfpro-caspase8caspase8perforin granzyme bcaspase9casapase3,6,7apoptosiscowpox crmaadenovirus e3ebv bhrf1 adenovirus e1b/19kinfected cellinfected cellfaslfaslysosome持續性感染的機制持續性感染的機制5、病毒抗原變異、病毒抗原變異n表面抗原變異表面抗原變異 逃避已有抗體的中和或調逃避已有抗體的中和或調理作用理作用nt細胞表位變異細胞表位變異 不能與不能與mhc分子結合分子結合 避開避開ctl、th細胞的作用細胞的作用持續性感

10、染的機制持續性感染的機制 6、阻止或干擾、阻止或干擾抗原遞呈抗原遞呈n下調下調mhc-i的表達的表達n如如adenovirus eian滯留滯留mhc-i于粗面內質網于粗面內質網n如如adenovirus e3/19k持續性感染的機制持續性感染的機制n誘導內源性誘導內源性mhc-i的的降解降解n如如hcmv us11n如如hiv nefn抑制抗原肽的產生與轉運抑制抗原肽的產生與轉運n如如hsv icp47持續性感染的機制持續性感染的機制7、病毒感染免疫細胞、病毒感染免疫細胞 hivmeaseles virust cells, monocytes/macrophagesebv b cells持續

11、性感染的機制持續性感染的機制 8、病毒藏匿于免疫細胞或抗體難于作用的部位、病毒藏匿于免疫細胞或抗體難于作用的部位ncnsn腎臟腎臟n其他外分泌腺體其他外分泌腺體持續性感染的機制持續性感染的機制9、病毒編碼、病毒編碼mhc-i類似物，抵抗類似物，抵抗nk細胞的殺傷細胞的殺傷nhcmv ul18nhcmv m144持續性感染的機制持續性感染的機制10、病毒逃避干擾素的抑制作用、病毒逃避干擾素的抑制作用 病毒編碼病毒編碼ifn拮抗劑或拮抗劑或ifn受體類似物受體類似物ebvebers: blocks pkr activity ebna2: down-regulates ifn-stimulated

12、transcriptionhcve2: inhibits pkr activation in response to ifn- / ifn- rifn- signal transductionpkr抑制病毒抑制病毒蛋白合成蛋白合成25asrnase l活化活化病毒病毒rna降解降解受體類受體類似物似物拮抗劑拮抗劑elf-2 磷酸化磷酸化elf-2 持續性感染的機制持續性感染的機制11、干擾細胞因子網絡的正常調節作用、干擾細胞因子網絡的正常調節作用 病毒編碼細胞因子或其受體類似物病毒編碼細胞因子或其受體類似物ebv bcrf1: il-10類似物類似物hcmv ul111a: cmvil-10ebv eb13: il-12亞單位亞單位p40類似物類似物持續性感染的機制持續性感染的機制12、病毒逃避補體的殺傷作用、病毒逃避補體的殺傷作用 病毒基因產物滅活病毒基因產物滅活c3和和c3轉化酶轉化酶hsv gc：與：與c3b結合，抑制補體活化結合，抑制補體活化vaccinia virus b5r：結合：結合c3b、c4b，阻止，阻止c3 轉化酶形成，并加速其衰解轉化酶形成，并加速其衰解ebv 加速加速c3轉化酶的失活轉化酶的失活 持續性感染