1、第八章第八章 藥物制劑的設計藥物制劑的設計 第一節第一節 創新藥物研發中的制劑設計創新藥物研發中的制劑設計 創新藥物指全新化合物或全新的作用機制。創新藥物指全新化合物或全新的作用機制。藥品研發流程藥品研發流程( (制劑設計與相關研究要貫穿始終制劑設計與相關研究要貫穿始終) )： 發現靶點發現靶點確認靶點確認靶點高通量篩選高通量篩選 化合物庫的成藥性評價化合物庫的成藥性評價 優化先導化合物優化先導化合物 確定候選化合物確定候選化合物先導化合物成藥性優化先導化合物成藥性優化 處方前研究處方前研究臨床前研究臨床前研究 臨床研究臨床研究 上市后研究上市后研究處方設計處方設計 如口服給藥適應癥，就應選擇

2、水溶性較如口服給藥適應癥，就應選擇水溶性較 工藝研究工藝研究 好，晶型穩定，吸濕性低的化合物好，晶型穩定，吸濕性低的化合物新制劑研究新制劑研究 第八章第八章 藥物制劑的設計藥物制劑的設計 第二節第二節 制劑設計的基礎制劑設計的基礎 一、制劑設計的目的一、制劑設計的目的 藥物制劑設計是新藥開發的起點。藥物制劑設計是新藥開發的起點。 目的：根據疾病性質、臨床用藥需要及藥物目的：根據疾病性質、臨床用藥需要及藥物理化性質，理化性質，確定適宜的給藥途徑和藥物劑型確定適宜的給藥途徑和藥物劑型，選，選擇合適輔料、制備工藝，篩選最佳處方與工藝條擇合適輔料、制備工藝，篩選最佳處方與工藝條件，確定包裝，最終形成適

3、于生產與臨床應用的件，確定包裝，最終形成適于生產與臨床應用的制劑產品。制劑產品。 藥物制劑設計五個基本原則：藥物制劑設計五個基本原則：1.安全性：安全性：胃腸道刺激性大或首過作用大不宜胃腸道刺激性大或首過作用大不宜制成口服制劑，可制成栓劑。治療指數低，要制成口服制劑，可制成栓劑。治療指數低，要制成緩控釋制劑，減少峰谷現象，維持穩定血制成緩控釋制劑，減少峰谷現象，維持穩定血濃，減少副作用。濃，減少副作用。2.有效性：有效性：與給藥途徑、劑型、劑量有關。與給藥途徑、劑型、劑量有關。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（長效）、普通硝酸甘油舌下（最快）、透皮（長效）、普通片吸收慢不宜急救。片吸收慢不宜急救。3

4、.可控性：可控性：質量源于設計。質量源于設計。4.穩定性：穩定性：有效、安全的前提和保障。有效、安全的前提和保障。5.順應性：順應性：病人與醫護接受程度。包括用藥方病人與醫護接受程度。包括用藥方法、給藥頻次、制劑外觀、形狀、色澤、口味法、給藥頻次、制劑外觀、形狀、色澤、口味 第八章第八章 藥物制劑的設計藥物制劑的設計 第二節第二節 制劑設計的基礎制劑設計的基礎 二、制劑的給藥途徑二、制劑的給藥途徑1.1.口服給藥：口服給藥：特點：特點：自然、方便、安全、順應性好自然、方便、安全、順應性好 藥物吸收受食物及患者胃腸道生理條件藥物吸收受食物及患者胃腸道生理條件 影響大影響大 經口攝入起全身作用。起

5、效慢，適于慢經口攝入起全身作用。起效慢，適于慢 性病、長期用藥。（片、散、丸、膠囊、性病、長期用藥。（片、散、丸、膠囊、 液體等）液體等） 第二節第二節 制劑設計的基礎制劑設計的基礎 二、制劑的給藥途徑二、制劑的給藥途徑 2.2.注射給藥：皮下、肌肉、血管內、脊髓腔等。注射給藥：皮下、肌肉、血管內、脊髓腔等。特點：起效快，生物利用度高。多起全身作用。特特點：起效快，生物利用度高。多起全身作用。特適于急救、失去知覺或不能吞咽的病人。口服易降適于急救、失去知覺或不能吞咽的病人。口服易降解以及吸收困難的藥物。生產成本高，病人順應性解以及吸收困難的藥物。生產成本高，病人順應性差。差。 3.3.其他給藥

6、途徑其他給藥途徑 皮膚、肺部吸入粘膜給藥等：皮膚、肺部吸入粘膜給藥等：局部或全身作用。局部或全身作用。 藥物透皮吸收與其分子量、親脂性、解離狀態藥物透皮吸收與其分子量、親脂性、解離狀態及皮膚生理結構有密切關系。及皮膚生理結構有密切關系。 肺泡有與外界進行物質交換的巨大表面（成年肺泡有與外界進行物質交換的巨大表面（成年男子男子100m100m2 2）及肺部豐富的毛細血管。吸收快。）及肺部豐富的毛細血管。吸收快。 第八章第八章 藥物制劑的設計藥物制劑的設計 第二節第二節 制劑設計基礎制劑設計基礎 三、質量源于設計三、質量源于設計(quality by design)(quality by desi

7、gn) 近年來國際上大力推行近年來國際上大力推行qbdqbd理念的藥物制劑理念的藥物制劑設計與工藝研究的新思路和新方法。藥品開發第設計與工藝研究的新思路和新方法。藥品開發第一步是確定一步是確定目標產品特征目標產品特征和和產品質量特征產品質量特征見表見表8-8-1 1臨床用藥需要臨床用藥需要(疾病特點疾病特點)給藥方式（制劑形式）給藥方式（制劑形式）終端用戶終端用戶(病人、醫生、病人、醫生、藥師藥師)原料指標原料指標工藝關鍵參數工藝關鍵參數工藝流程質控工藝流程質控目標、方案、實施目標、方案、實施第二節第二節 制劑設計基礎制劑設計基礎 四、影響藥物制劑設計的其它因素四、影響藥物制劑設計的其它因素

8、成本、知識產權、節能環保。成本、知識產權、節能環保。通過制劑設計來建立或加強知識產權保護。通過制劑設計來建立或加強知識產權保護。 第三節第三節 處方前研究處方前研究 處方前研究：對候選化合物的化學、物理以及處方前研究：對候選化合物的化學、物理以及生物學性質等進行一系列的研究。生物學性質等進行一系列的研究。 主要目的是為后期研制穩定且具有適宜生物學主要目的是為后期研制穩定且具有適宜生物學特性的劑型提供依據。需要全面獲取有關化合物結特性的劑型提供依據。需要全面獲取有關化合物結構、穩定性、固態性質、溶液性質，以及生物利用構、穩定性、固態性質、溶液性質，以及生物利用度等各種信息。度等各種信息。 第三節

9、第三節 處方前研究處方前研究 一、化合一、化合物理化性質測定物理化性質測定 1. 1.解離常數解離常數pkapka 2.2.溶解度溶解度 3. 3.油水分配系數：通過生物膜（類脂屏障）油水分配系數：通過生物膜（類脂屏障） 4.4.固有溶出速率固有溶出速率 二、原料藥固態性質二、原料藥固態性質 1. 1.鹽型：不同鹽型溶解度和溶出速率差別很大，鹽型：不同鹽型溶解度和溶出速率差別很大，熔點、吸濕性和多晶型現象影響大熔點、吸濕性和多晶型現象影響大 2.2.多晶型：熔點、溶解度、穩定性及機械性能明多晶型：熔點、溶解度、穩定性及機械性能明顯差異顯差異 3. 3.吸濕性：生產環境、貯存、包裝吸濕性：生產環

10、境、貯存、包裝 4.4.粉體學性質：制劑工藝、產品質量粉體學性質：制劑工藝、產品質量 第三節第三節 處方前研究處方前研究三、穩定性和配伍研究三、穩定性和配伍研究 1.化合物穩定性：有效期內穩定。影響因素化合物穩定性：有效期內穩定。影響因素 2. 2.輔料配伍研究輔料配伍研究 固體制劑配伍研究：藥物與輔料（固體制劑配伍研究：藥物與輔料（5050：5050）。）。 液體制劑配伍研究：選擇最穩定的液體制劑配伍研究：選擇最穩定的phph值。附值。附加劑對穩定性影響。加劑對穩定性影響。 第三節第三節 處方前研究處方前研究 四、處方前生物藥劑學研究四、處方前生物藥劑學研究 1. 藥物吸收藥物吸收 崩解、分散、溶出才能吸收，受溶出過程及崩解、分散、溶出才能吸收，受溶出過程及跨膜轉運的限制。預測口服吸收分數。跨膜轉運的限制。預測口服吸收分數。 2.生物藥劑學分類系統（溶解性、膜透過性）生物藥劑學分類系統（溶解性、膜透過性） 3.候選化合物的藥代動力學研究候選化合物的藥代動力學研究 第四節第四節 藥物制劑的優化藥物制劑的優化 一、制劑處方和工藝的設計和優化一、制劑處方和工藝的設計和優化 評價各處方和工藝參數對產品關鍵質量指標的影評價各處方和工藝參數對產品關鍵質量指標的影響，從中挑選對質量影響重大的關鍵原料指標和關鍵響，從中挑選對質量影響重大的關鍵原料