1、川崎病患兒血清胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3的變化研究林莉李雪梅（四川省自貢市第一人民醫院兒科643000）【摘要】r的：探討血清胰島素樣生長因子l（igf-l）、胰島素樣生長因子結 合蛋白3 （igfbp3）在川崎病病程及其治療屮的改變和臨床意義。方法：川崎病 組患兒分別于治療前（病程第8天）、治療后2、5天（病程第10、13天）采靜 脈血，其他感染性疾病組患兒于入院第1天及入院第5天采靜脈血。以上標本均 采用elisa法進行igf-1、igfbp3測定。結果：（1）川崎病組治療前（病程第8 天）的igf-1、igfbp3血清水平較正常對照組升高（p<0.05）

2、,而與其他感染性 疾病組（入院時）相比無顯著性差異。（2）川崎病組治療后2天（病程第10天）， 其血清igf-1、igfbp3水平與治療前（病程第8天）相比明顯升高，有顯著性差 異（p<0.05）o （3）川崎病組經治療后5天（病程第13天），血清igf-1、igfbp3 水平仍持續在高水平，與川崎病治療后2天（病程第10天）相比無顯著性差異， 與正常對照組相比，差異有顯著性（p<0.01），與其他感染性疾病組（入院后5 天）相比明顯升高（p<0. 05）；其他感染性疾病組（入院時）與入院后5天血 清igf-1、igfbp3水平相比無顯著性差異（p&a

3、mp;gt;0.05）。（4）川崎病組分為發生 cal組和未發生cals,兩組igf-1、igfbp3血清水平無顯著性差異。（5）川崎 病組屮分典型kd和不完全kd兩組，其治療前后igf-1、igfbp3血清水平無顯著 性差異。結論：川崎病組患兒治療后血淸igf-1、igfbp3水平顯著升高，可能與 丙種球蛋白大劑量應用有關，其水平升高，可能減少了川崎病后期血管狹窄及血 管瘤的形成，其作用機制有待進一步探討。【關鍵詞】川崎病胰島素樣生長因子1胰島素樣生長因子結合蛋03【中圖分類號】r722.1【文獻標識碼】a【文章編號】1672-5085 （2014） 21-0068-03the study

4、of the change in kawasaki disease with children on insulin-like growthfactor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3un li li xue mei wang gui ian(department of pediatrics, first people's hospital of zigong city, sichuanprovince, 643000)【abstract】 objective: to investigate the expressi

5、on and clinical significance of insulin-like growth factor 1 (igf-1) and insulin-like growth factor binding protein 3(igfbp3) in kawasaki disease.methods: the expression of igf-1 and igfbp3 in kd group serum blood, its course of the day 8、10、13 , were detected by means of elisa.the serum levels of i

6、gf-1 and igfbp3with the infectious diseases group weredetected by means of elisa, in the hospital the first day and fifth day.results: (1)the levels of serum igf-1,igfbp3 on the duration of 8 days in kawasaki disease werehigher than normal control group, compared with other infectious diseases group

7、were not significant. (2)the duration of 10 days in kawasaki disease , the serum igf-1,igfbp3 levels were significantly higher than the duration of 8 days .(p<0.05).(3)the duration of 13 days in kawasaki disease , the serum igf-1,igfbp3 levels are still continuing at high levels,compared with

8、 the duration of 10 days were not significant, compared with the normal control group , the difference wassignificant (p <0.01), compared with other infectious disease group (admission 5days) was significantly higher compared (p <0.05). 1 days after admission with other infectious dise

9、ases group compared with 5 days after admission,the serumigf-1,igfbp3 levels showed no significant difference (p> 0.05).(4)kawasaki diseasepatients were divided into two groups, with cal group and without cal group, twogroups of igf-1, igfbp3 serum levels were not significantly different.(5)

10、typicalkawasaki disease group and atypical kawasaki disease group, before and aftertreatment ,the igf-1, igfbp3 serum levels were not significantly different.conclusion:after treatment with kawasaki disease children ,the serum igf-1, igfbp3 levelswere significantly increased, a large dose of gamma g

11、lobulin related to its levelrises possibly, it may reduce the kawasaki disease and vascular stenosis lateaneurysm formation, and its mechanism needs further study.【key words kawasaki disease insulin-like growth factor 1 insulin-likegrowth factor binding protein 3川崎病(kawasaki disease，kd)，又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征

12、(mcls)，主 要累及全身小血管，是一種非特異性的全身血管炎性疾病。部分患兒可累及冠狀 動脈，形成冠狀動脈瘤。其發病機制尚不完全清楚，為探討血清胰島素樣生長因 子l(igf-l)、胰島素樣生長因子結合蛋白3 (igfbp3)在川崎病病程及其治療中 的改變和臨床意義，我們對40例川崎病患兒的血清igf-1、igfbp3進行了檢測。 并與其他發熱性疾病患兒、健康對照組兒相對比。1 資料與方法1.1 一般資料選擇本院2010年1月至2013年03月住院kd患兒臨床資料, 共40例。其中典型kd31例，不完全kd9例，典型kd患兒中，男22例，女9 例，不完全kd患兒中，男6例，女3例，年齡9月一6

13、歲，其中<5歲28例， >5歲12例。其他感染性疾病組患兒40例，其患兒入院前發熱天數均超過3 天，包括上呼吸道感染6例，化膿性扁桃體炎9例，支氣管炎10例，肺炎15 例。同吋隨機選擇健康體檢小兒40例作為正常對照組，三組性別及年齡比較差 異無統計學意義。1.2方法1.2.1診斷標準采用諸福棠實用兒科學2004年提出的診斷標準：不 明原因發熱，持續5d以上；雙側結膜充血；口腔及咽部黏膜彌漫性充血， 唇發紅及干裂，并楊梅舌；發病初期手足硬腫和掌跖發紅，恢復期指趾端出現 膜狀脫皮；軀干多形紅斑，無水皰及結痂；頸淋巴結的非化膿性腫脹，直徑 達1.5cm或更大。具備以上診斷

14、標準中的5項即可確診kd，如超聲心動圖或冠 狀動脈造影提示冠狀動脈瘤或擴張，則4條陽性即可確診。不完全kd診斷標準 為僅具備以上24項，排除其他疾病者。1.2.2超聲心動圖（ucg）檢測：冠狀動脈病變（cal） 冠狀動脈 （ca）內徑正常值：≤3 歲<2.5mm, 4 9 歲101 4 歲<3.5mm。i度（輕度）擴張：正常值<ca,內徑為冠狀動 脈擴張；ii度（中度）擴張：c a內徑47 mm,為冠狀動脈瘤；iii度（重度） 擴張：c a內徑≥ 8 mm為巨大冠狀動脈瘤。1.2.3血樣采集kd組患兒分別于丙球治療前（病程第

15、8天）、治療后2、5 天（病程第10、13天）清晨空腹抽血，血清標本置-30°c冰箱保存，以備成批檢 測，其他感染性疾病組患兒于入院第1天及入院第5天采靜脈血。以上標本采用 eusa法進行1gf-1、igfbp3測定。試劑由美國sigma公司提供，實驗步驟按試劑 盒提供的方法。1.2.4治療方法確診kd病例入院后病程第8天均予口服阿司匹林3050mg / （kg?d）,潘生丁 35mg / （kg?d）。同時給予靜脈用丙種球蛋白（mg） 2g/kg，一次性靜脈滴注。1.3統計學處理采用spss 17.0統計軟件，計量資料用均值±標準差 （x-&plusm

16、n;s）表示，采用t檢驗。p<0.05為差異有統計學意義。2 結果2.1川崎病組治療前（病程第8天）的igf-1、igfbp3血清水平較正常對照 組升高（p<0.05）,而與艽他感染性疾病組（入院吋）相比無顯著性差異。如（表 1）0表1正常對照組和感染性疾病組與川崎病組1gf-1及igfbp3含量 (χ-±s)組別 igf-1 (μg/l) igfbp3 (μg/l)正常對照組(40 人)273±49.11376±257感染性疾病組(40人)入院第 1 天3

17、00±65.2*1493±268*kd組（40人）303±57.4*a 1520±247* a病程第8天注:與對照組比較：*p<0.05；與感染性疾病組治療前比較:ap&gt；0.05o2.2川崎病組治療后2天（病程第10天），其血清igf-1、igfbp3水平與治 療前（病程第8天）相比升高，有顯著性差異（p<0.05）。治療后5天（病程 第13天），其血清igf-1、igfbp3水平與治療前（病程第8天）相比顯著升高 （p<0.01）o川崎病組經治療后5

18、天（病程第13天），與川崎病治療后2天（病 程第10天）相比無顯著性差異，如（表2）。表2川崎病組各時間點1gf-1及igfbp3含量（χ-±s）組別 igf-1 （μg/l） igfbp3 （μg/l）kd組（40人）病程第 8 天 303±57.41520±247病程第 10 天 342±84.6*1667±303*病程第 13 天 352±79.3*a 1699±317*a注：與kd組病程第8

19、天比較：*p<0.05, *p<0.01;與kd組病程第10 天比較：p&gtf.os。2.3川崎病組經治療后5天（病程第13天），與其他感染性疾病組（入院后 5天）相比明顯升高（p<0.05）；其他感染性疾病組（入院第1天）與入院后5 天血清igf-1、igfbp3水平相比無顯著性差異（p>0.05）。如（表3）。表3正常對照組和感染性疾病組與川崎病組各吋間點1gf-1及igfbp3含量 （χ-±s）組別 igf-1 （μg/l） igfbp3 （μg/l）感染性

20、疾病組（40人）入院第 1 天 300±65.21493±268入院第 5 天 307±86.3a 1558±306akd組（40人）病程第 13 天 352±79.3*1699±317*注：與其他感染性疾病組（入院后5天）比較：*p<0.05；與其他感染性 疾病組（入院第1天）比較:ap>0.05o2.4 ucg檢查：兩組均進行ucg檢查，典型kd組發生c al冇6例 （19.4%）、不完全kd組有2例（22.2%）,均為i度擴張，兩

21、組c a l比較差異無顯著性。2.5川崎病組分為發生cal組（8例），其igf-1、igfbp3水平分別為 301±64.0μg/l、1626±321μg/l；未發生 cal 組（32 例）， 分別為 303±56.8μg/l、1494±224μg/l,二者相比無統計 學差異（p&gt；0.05）o2.6川崎病組中典型kd31例，其igf-1含量在病程第8、10、13天分別為 301±58.2μg/l、348

22、±84.8μg/l、358±82.6μg/l, igfbp3 含量為 1551±253μg/l、1682±295μg/l、 1721±311μg/l；不完全 kd9 例，igf-1 含量為 307±57.8μg/l、 321±85.5μg/l、331±66.7μg/l, igfbp3 含量為 1413&

23、plusmn;203μg/l、1612±344μg/l、1623±346μg/l。 兩組igf-1、igfbp3血清水平無顯著性差異（p>0.05）。3 討論川崎病是一種以全身中、小血管炎性病變為主的綜合征，0前已成為兒童后 天性心臟病的主要原因。基礎研究發現，igf家族有三種生長因子:胰島素、igf-1、 igf-2。k中胰島素樣生長因子l（igf-l）是70個氨基酸的單鏈多肽，它主要由血管 內皮細胞和平滑肌細胞合成，當血管內皮損傷吋明顯升高，其可促進細胞的分化、 增殖等。循環中的igf-1主

24、要由肝臟合成，人血清中99%以上的igf-1與蛋白結 合形成復合物，游離igf-1具有生物活性，約占igf-i水平的1°%，95%以上的igf-1 結合到igfbp3, igfbp3參與血清igf-i生物功能的調節。冇研究發現kd患兒入 院后igf-1水平持續升高，認為igf-1可能參與了 kd的病理過程1，為進一步探 討，我們檢測了川崎病患兒的血清igf-1、igfbp3水平，并與其他發熱性疾病患 兒、健康對照組兒進行比較。有文獻指出kd患兒病程6-9天內應用丙球是最好的，因為這樣可以減少丙 球無反應的發生率，因此本研究在kd患兒病程第8天使用丙球前抽血檢測試驗 指標，發現：kd患

25、兒丙球治療前(病程第8天)，igf-1、igfbp3較正常對照組 升高，但與其他感染性疾病組相比差異無顯著性(p>0.05)。提示川崎病與感 染組igf-1、igfbp3升高與感染密切相關，造成其血清igf-1、igfbp3水平升高 的原因，我們認為可能是由于患者受到病原體的毒素以及感染的炎癥介質的進一 步的釋放，以致體內合成igf-1、igfbp3增加。己有研宄證明，igf-1水平與心血管疾病的發生有相關性，通過對心肌缺血 小鼠的動物研究，認為為保護缺血心肌，igf-1等血管生成因子產生于缺氧或缺 血性損傷的病理部位，促使新血管形成。同樣，ruidavetsjb等2也證實高血清

26、 igf-1水平對冠狀動脈疾病具有保護作用。另外，最近的動物研究peng zhao 3 認為igf-1發揮多效性的抗氧化作用，具有抗炎效果，對敗血癥導致的心功能不 全有保護作用。本研究發現感染組和川崎病組實驗指標較正常對照組都升高，但 兩者相比統計學無差異，而川崎病用靜脈丙球治療后的實驗指標比感染組治療后 的實驗指標更高，說明實驗指標升高是因為人劑量丙球的使用造成，而丙球治療 川崎病的療效是公認的。艽可能機制是：當血管受到炎性損傷吋，發生缺氧或缺 血性損傷，為保護心血管，局部igf-1代償性升高導致。但到底是不是指標越高 越好，有待進一步探討。本次研究中川崎病組典型kd31例，不完全kd9例，

27、不完全kd占22.5%， 與報道中不完全kd發生率15% 36.2%4,二者相符。不完全kd并冠脈損害 的概率目前臨床上仍有爭議，大多學者報道56,不完全kd并冠脈損害的概率 大于典型kd:付培培等通過2002年1月至2012年12月kd患兒的回顧性分析， 發現不完全kd的冠狀動脈損害發生率比典型kd高。其可能和部分不完全性kd 未使用或未及吋使用丙球治療有關。亦冇學者報道不完全kd并冠脈損害的概率 小于典型kd7,還奮學者報道8】：不完全kd與典型kd兩組異常ucg檢查結 果比較無統計學意義，說明c a l在典型k d與不完全k d之間無明顯差異。本 研究也冇相m的結果。m吋我們還發現不完全

28、kd與典型kd在相同病程血清igf-1、igfbp3水平無顯著性差異。另外，川崎病組分發生cal組(8例)和未發生cal 組(32例)，其igf-1、igfbp3水平二者相比也無統計學差異(p>0.05)。本研 究結果示：患兒治療前冇i度(輕度)冠脈擴張患兒和無冠脈擴張患兒其igf-1、 igfbp3與正常對照組相比有升高，但二者無統計學差異，說明他們和感染組一 樣，都可能是感染因素造成。然而為什么感染因素都可以造成igf-1、igfbp3的 升高，但只冇川崎病才發生冠狀動脈瘤的產生？這可能是因為川崎病具冇其他感 染疾病所沒有的免疫系統異常活化特點，其異常的免疫激活是細菌或病毒毒素以 超抗原介導機制所引起，以及t、b淋巴細胞介導的免疫應答與細胞因子的級聯 放大效應在血管炎性損傷中的共同作用9】。而丙種球蛋a的大劑量使用可使其 封閉自身抗體、抑制單核細胞及巨噬細胞活化、調節細胞因子抑制炎性反應等， 從而降低川崎病后期血管狹窄及冠狀動脈瘤的形成。那么丙球治療后igf-1、 igfbp3的升高與這些因素是否冇關，冇待進一步探討。另外，本研究中川崎病 組發生cal組8例，均為i度(輕度)冠脈擴張，.其例數較少。在以后的進一