1、出血熱疫苗出血熱疫苗 hemorrhagic feverhemorrhagic fever 藥學系：王歡 王芳 張雨禎目錄目錄 出血熱出血熱 出血熱病毒出血熱病毒 出血熱疫苗出血熱疫苗 出血熱疫苗制備技術出血熱疫苗制備技術 出血熱（出血熱（hemorrhagic feverhemorrhagic fever）全稱是流行性）全稱是流行性出血熱，國際上統稱為腎綜合征出血熱，是出血熱，國際上統稱為腎綜合征出血熱，是一種由病毒所致的經鼠傳播的急性病毒性傳一種由病毒所致的經鼠傳播的急性病毒性傳染病，發熱、出血傾向及腎臟損害為主要臨染病，發熱、出血傾向及腎臟損害為主要臨床特征床特征。出血熱是什么？ 傳播途

2、徑傳播途徑(1)(1)呼吸道傳播：鼠類攜帶病毒的排泄物如尿、糞、呼吸道傳播：鼠類攜帶病毒的排泄物如尿、糞、唾液等污染塵埃后形成的氣溶膠，能通過呼吸道而感染唾液等污染塵埃后形成的氣溶膠，能通過呼吸道而感染人體。人體。 (2)(2)消化道傳播：進食被鼠類攜帶病毒的排泄物所消化道傳播：進食被鼠類攜帶病毒的排泄物所污染的食物，可經口腔或胃腸粘膜而感染。污染的食物，可經口腔或胃腸粘膜而感染。 (3)(3)接觸傳播：被鼠咬傷或破傷口接觸病毒的鼠類接觸傳播：被鼠咬傷或破傷口接觸病毒的鼠類血液和排泄物亦可導致感染。血液和排泄物亦可導致感染。 (4)(4)母嬰傳播：孕婦感染本病后，病毒可經胎盤感母嬰傳播：孕婦感

3、染本病后，病毒可經胎盤感染胎兒。染胎兒。 (5)(5)蟲媒傳播：有研究表明寄生于鼠類身上的革螨蟲媒傳播：有研究表明寄生于鼠類身上的革螨等具有傳播作用等具有傳播作用。 世界上人類病毒性出血熱共有世界上人類病毒性出血熱共有1313種，種，根據該病腎臟有無損害，分為有腎損根據該病腎臟有無損害，分為有腎損及無腎損兩大類。在中國主要為腎綜及無腎損兩大類。在中國主要為腎綜合征出血熱（合征出血熱（hfrshfrs）。）。 19821982年世界衛生組織統一定名為腎年世界衛生組織統一定名為腎綜合征出血熱。現中國仍沿用流行性綜合征出血熱。現中國仍沿用流行性出血熱的病名。出血熱的病名。出血熱的早期癥狀表現為：出血

4、熱的早期癥狀表現為： 發熱：發熱：3838至至4040度，持續度，持續3 3至至7 7天，一周以上也不少見。天，一周以上也不少見。 胃腸道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛，少數有腹胃腸道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛，少數有腹瀉。瀉。 三痛：頭痛、腰痛、眼眶痛。三痛：頭痛、腰痛、眼眶痛。 三紅：顏面、頸部及上胸部皮膚充血潮紅。眼結膜、眼三紅：顏面、頸部及上胸部皮膚充血潮紅。眼結膜、眼瞼水腫和面部浮腫。瞼水腫和面部浮腫。 出血：口內軟腭、咽部及眼結膜出血，腋下、胸背部皮出血：口內軟腭、咽部及眼結膜出血，腋下、胸背部皮下出血，形如搔抓樣。嚴重出血是本病最主要的死因。下出血，形如搔抓樣。嚴重出血是

5、本病最主要的死因。 腎損傷：出現蛋白尿、管型尿和血尿，腎功能下降。腎損傷：出現蛋白尿、管型尿和血尿，腎功能下降。 驗血異常：白細胞總數升高，淋巴細胞增多或出現異常驗血異常：白細胞總數升高，淋巴細胞增多或出現異常淋巴細胞，血小板減少明顯。淋巴細胞，血小板減少明顯。 臨床表現臨床表現出血熱的五個階段 發熱期發熱期：大多突然畏寒發熱，體溫在：大多突然畏寒發熱，體溫在1至至2日內可達日內可達39至至40攝攝氏度，熱型以弛張及稽留為多，一般持續氏度，熱型以弛張及稽留為多，一般持續3至至7日。出現全日。出現全身中毒癥狀，高度乏力，出現頭痛、劇烈腰痛、眼眶痛，稱身中毒癥狀，高度乏力，出現頭痛、劇烈腰痛、眼眶

6、痛，稱為為“三痛三痛”。低血壓期低血壓期：一般在發熱：一般在發熱4至至6日，體溫開始下降時或退熱后不久，日，體溫開始下降時或退熱后不久，患者出現低血壓，重者發生休克。患者出現低血壓，重者發生休克。少尿期少尿期：少尿期與低血壓期常無明顯界限。：少尿期與低血壓期常無明顯界限。多尿期多尿期：腎臟組織損害逐漸修復，但由于腎小管重吸收功能尚：腎臟組織損害逐漸修復，但由于腎小管重吸收功能尚未完全恢復，以致尿量顯著增多。未完全恢復，以致尿量顯著增多。恢復期恢復期：隨著腎功能的逐漸恢復，尿量減至：隨著腎功能的逐漸恢復，尿量減至3000毫升以下時，毫升以下時，即進入恢復期。尿液稀釋與濃縮功能逐漸恢復，精神及食欲

7、即進入恢復期。尿液稀釋與濃縮功能逐漸恢復，精神及食欲逐漸好轉，體力逐漸恢復。逐漸好轉，體力逐漸恢復。出血熱（出血熱（hfrshfrs）病毒）病毒 此病毒首先由韓國李鎬汪等在此病毒首先由韓國李鎬汪等在1978年從該國疫區年從該國疫區捕獲的黑線姬鼠肺組織中分離出，并根據分離地捕獲的黑線姬鼠肺組織中分離出，并根據分離地點稱為漢灘病毒。點稱為漢灘病毒。 1980年世界衛生組織將其統一命名為腎綜合征出年世界衛生組織將其統一命名為腎綜合征出血熱。血熱。 現國際上通稱為現國際上通稱為hfrs病毒。病毒。 根據此病毒的形態學和分子生物學特征。已將其根據此病毒的形態學和分子生物學特征。已將其歸入尼亞病毒科，另立

8、為一個新屬，命名為漢坦歸入尼亞病毒科，另立為一個新屬，命名為漢坦病毒屬。病毒屬。 1981年我國學者宋年我國學者宋干等在黑線姬鼠中干等在黑線姬鼠中分離到沙坦病毒分離到沙坦病毒（a9和和a16柱）柱）病毒的分類病毒的分類病毒形病毒形態態出血熱疫苗的作用出血熱疫苗的作用 流行性出血熱疫苗是預防流行性出流行性出血熱疫苗是預防流行性出血熱的主要手段之一，當前國內外血熱的主要手段之一，當前國內外研制成功的疫苗主要有兩類，即研制成功的疫苗主要有兩類，即細細胞培養滅火疫苗胞培養滅火疫苗和和純化鼠腦疫苗純化鼠腦疫苗通通過注射出血熱疫苗能夠防止疫情蔓過注射出血熱疫苗能夠防止疫情蔓延。延。疫苗作用原理疫苗作用原理

9、 原理是：當機體通過注射或口服等途徑接種疫原理是：當機體通過注射或口服等途徑接種疫苗后，疫苗中的抗原分子就會發揮免疫原性作苗后，疫苗中的抗原分子就會發揮免疫原性作用，刺激機體免疫系統產生高效價特異性的免用，刺激機體免疫系統產生高效價特異性的免疫保護物質，當機體再次接觸到相同病原菌抗疫保護物質，當機體再次接觸到相同病原菌抗原時，機體的免疫系統便會依循其免疫記憶，原時，機體的免疫系統便會依循其免疫記憶，迅速制造出更多的保護物質來阻斷病原菌的入迅速制造出更多的保護物質來阻斷病原菌的入侵，從而使機體獲得針對病原體特異性的免疫侵，從而使機體獲得針對病原體特異性的免疫力，使其免受侵害而得到保護。力，使其免

10、受侵害而得到保護。出血熱疫苗工業的發展歷程出血熱疫苗工業的發展歷程 第一代抗體疫苗源于動物多價抗血清第一代抗體疫苗源于動物多價抗血清 第二代抗體藥物是利用雜交瘤技術制備的單克隆第二代抗體藥物是利用雜交瘤技術制備的單克隆抗體及其衍生物抗體及其衍生物 目前是新型基因工程抗體的不斷出現目前是新型基因工程抗體的不斷出現出血熱疫苗主要有： 型疫苗型疫苗 型疫苗型疫苗 型純化疫苗型純化疫苗型疫苗合成途徑型疫苗合成途徑 本疫苗用本疫苗用型（野鼠型）出血型（野鼠型）出血熱熱z10z10毒株，感染沙鼠腎原代細胞，毒株，感染沙鼠腎原代細胞，收獲病毒，經收獲病毒，經-丙內酯滅活制成丙內酯滅活制成疫苗，內含氧氧化鋁為

11、佐劑。疫苗，內含氧氧化鋁為佐劑。 本疫苗用于預防出血熱（本疫苗用于預防出血熱（型）型）感染。感染。型疫苗合成途徑型疫苗合成途徑 本疫苗系用本疫苗系用型（家鼠型）出血熱型（家鼠型）出血熱病毒于原代培養后，收獲病毒，經病毒于原代培養后，收獲病毒，經甲醛滅活制成。內含甲醛滅活制成。內含氫氧化鋁氫氧化鋁佐劑。佐劑。為橘紅色微混液體。為橘紅色微混液體。 本疫苗主要用于預防出血熱（本疫苗主要用于預防出血熱（型）型）病毒感染。病毒感染。型純化疫苗合成途徑型純化疫苗合成途徑 本疫苗系用本疫苗系用型（野鼠型型（野鼠型 ）病毒感染）病毒感染小鼠，取腦組織提取病毒囊膜糖蛋白小鼠，取腦組織提取病毒囊膜糖蛋白（g1pg

12、1p，g2pg2p），核蛋白（），核蛋白（npnp）等有效）等有效成分，經滅活，加佐劑制成亞單位組成分，經滅活，加佐劑制成亞單位組分疫苗。分疫苗。 本疫苗用于預防出血熱本疫苗用于預防出血熱(型型) )病毒感病毒感染染。制備流行性出血熱疫苗的方法制備流行性出血熱疫苗的方法 一種采用長爪沙鼠的腎細胞作病毒培養基質一種采用長爪沙鼠的腎細胞作病毒培養基質制備流行性出血熱疫苗的方法，適用于漢坦制備流行性出血熱疫苗的方法，適用于漢坦（）病毒屬中任何一種型別的病（）病毒屬中任何一種型別的病毒株。培養后加入毒株。培養后加入丙內酯和硫柳汞對病丙內酯和硫柳汞對病毒滅活，離心去除細胞碎片，再加入氫氧化毒滅活，離心去除細胞碎片，再加入氫氧化鋁和人血白蛋白，成為單價流行性出血熱疫鋁和人