1、1肝纖維化的診斷2肝纖維化的危害 肝纖維化是慢性肝病發展為肝硬化的中間環節。多種慢性肝病共同的病理學基礎是肝纖維化，其發生機制是機體對炎癥的修復反應，如同疤痕形成于創傷一樣。慢性肝病患者若不經過及時的診斷、合理的治療，病情反復發作，其中10%15%的人510年后發展成為肝硬化。如果能阻滯或逆轉肝纖維化進展，將會提高患者的生存質量，在很大程度上改善肝病的預后。 3肝纖維化發生的機制 正常的肝臟由分布在基質中的肝細胞和肝竇組成。基質基質型、型和型和型型)非膠原蛋白非膠原蛋白糖蛋白糖蛋白纖維連接蛋白纖維連接蛋白層粘連蛋白層粘連蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸軟骨素硫酸角質素透明質酸透明質酸膠原膠原4

2、Alcohol, Acetaldehyde, NADHKupffer cell Monocyte PlateletTNF- TGF- , PDGF, IL-1, IL-6, TGF- , TGF-, IGF, EGFResting Transitional Activated EndothelialSinusoidalIto cell Ito cell Ito cell cellExtracellular matrixMMPTIMP Production of extracellular matrix by alcohol drinking567Figure 20. LSEC is round

3、 with clear boundary and many fenestrae ( some are large) and sieve plates in the normal rat. TEM 8,000. 8Figure23. At the end of 8 weeks of ethanol feeding,silk-like stick winded around the cell . TEM 6,000. 9 HSC Desmin 免疫細胞化學染色（免疫細胞化學染色（40）10肝纖維化的診斷 1. 組織病理學2. 影像學診斷 3. 血清學診斷11組織病理學檢查 肝活檢組織病理學檢查仍是

4、診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”。HE染色細胞外基質組織化學免疫組織化學分子原位雜交技術計算機圖像分析方法方法12組織病理學檢查 但肝活檢技術也有一定的局限性： 難以避免取樣誤差（即一次取材不一定能反映整個肝臟的全貌） 病人不愿接受多次肝穿刺因而不便于觀察肝纖維化的動態變化或治療效果。 13Normal hepatic histologic manifestation14Hepatic histopathologic change of alcoholicHepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w (HE r

5、at at the end of 8w (HE 400)400)15Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 8wMasson x20016Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 16wMasson x20017男，男，12歲，肥胖：歲，肥胖：1年來年來ALT:413-481U/L18影像學診斷 B型超聲、CT、MRI等可以發現：u 肝包膜增厚u 肝表面輪廓不規則或呈結節狀u 肝實質回聲不均勻增強或CT值增高u 各葉比例改變u 脾臟厚度增加u 門靜脈

6、和脾靜脈直徑增寬19在酒精性肝病中在酒精性肝病中Fibroscan是準確診斷無癥狀性肝纖維化的指標，明是準確診斷無癥狀性肝纖維化的指標，明顯優于顯優于Fibrotest和透明脂酸可以使用和透明脂酸可以使用Fibroscan來篩選無癥狀酒精性來篩選無癥狀酒精性肝纖維化患者。肝纖維化患者。 E. Nguyen-Khac, B. Robert, M. Brevet . J Hepatology, Suppl No 1, 46, 2007. LSM對于區別具有明顯肝纖維化和肝硬變的酒精性的病人，是一個有用的工對于區別具有明顯肝纖維化和肝硬變的酒精性的病人，是一個有用的工具。具。 P. Nahon, M

7、. Ziol, V. de Ledinghen . J Hepatology, Suppl No 1, 46, 2007. 法國Munteann采用LSM、FM+FT系統分析809例慢性肝病患者研究結果顯示,FS不適用于對肋間隙狹窄、肥胖及腹水患者的肝臟檢測。不適用于對肋間隙狹窄、肥胖及腹水患者的肝臟檢測。 法國Bureau采用FS系統檢測150例丙型肝炎和酒精性肝硬化患者的肝臟硬度認為,檢測到的肝臟硬度是肝硬化門脈高壓的預測指標肝臟硬度是肝硬化門脈高壓的預測指標。Fibroscan(FS)20血清學診斷 基質基質型、型和型和型型)非膠原蛋白非膠原蛋白糖蛋白糖蛋白纖維連接蛋白纖維連接蛋白層粘連

8、蛋白層粘連蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸軟骨素硫酸角質素透明質酸透明質酸膠原膠原細胞細胞血小板、酶學、免疫學、細胞因子血小板、酶學、免疫學、細胞因子21型前膠原肽（PP或PC） 前膠原轉化為膠原時，被分解下來的PP可在體內存在一定時間，因此測定血清中PP可作為判定肝纖維化的較新指標（本院（本院130ng/ml 130ng/ml ）。）。 u PPPP與肝臟炎癥活動指數有一定關系，因而在急性肝炎和肝功能衰竭時升高；與肝臟炎癥活動指數有一定關系，因而在急性肝炎和肝功能衰竭時升高；慢性肝炎時持續升高提示病情可能會惡化并向肝硬變、肝癌發展，而慢性肝炎時持續升高提示病情可能會惡化并向肝硬變、肝癌發展，

9、而PPPP降降至正常可預示病情緩解。至正常可預示病情緩解。22血清膠原（C）（Collagen Type ， C ）在合成代謝過程中不需去除端肽而沉積于細胞外基質，故血中型膠原的含量升高可能反映了肝血竇基底膜的更新率加快。基礎和臨床研究均發現血清基礎和臨床研究均發現血清型膠原水平和肝纖維化及門脈高壓程度密切相型膠原水平和肝纖維化及門脈高壓程度密切相關，與肝臟炎癥活動關系小。關，與肝臟炎癥活動關系小。若和反映間質膠原合成的指標PP聯合應用能更好地了解肝纖維增生和纖維分解的平衡情況。本指標的另一特點是不受人體生長的影響，故也適用于兒童病例。但是腎纖維化和全身結締組織疾病時血清C升高也很顯著，臨床上

10、應注意鑒別（本（本院院70ng/ml 70ng/ml ）。）。 23纖維蛋白連接素(FN)FN以血漿型和細胞型兩種形式廣泛存在于血液和組織基質中，參與細胞與細胞、細胞與間質的粘附過程。血清FN主要來自肝細胞，隨纖維化程度而增加，急性肝炎時急性肝炎時FN增高增高（本院（本院90ng/ml 90ng/ml ）。）。肝硬變、重型肝炎及肝癌時明顯降低肝硬變、重型肝炎及肝癌時明顯降低。可能由于FN和纖維蛋白及膠原緊密結合，大量血漿FN沉積于肝纖維組織中；也可能與患者營養不良，各種維生素缺乏有關。24層粘連蛋白(也稱板層素LN)LN是基底膜的主要成分，也是一種糖蛋白，與型膠原結合形成基底膜骨架。肝纖維化時

11、，隨肝竇內皮細胞的膠原沉著形成基底膜而毛細血管化，血清中LN增高，正常參考值為48114ng/ml （本院（本院120ng/ml 120ng/ml ）。）。 LN可反映肝纖維化的進展與嚴重程度，慢活肝和肝硬變及原發性肝癌時明顯增高。與纖維增生性門脈高壓密切相關，與纖維增生性門脈高壓密切相關， LNLN水平越高，肝硬變病人的食管靜脈曲張水平越高，肝硬變病人的食管靜脈曲張越明顯。越明顯。25透明質酸(hyaluronic acid，HA)HA是由蛋白質與多糖共價結合形成的一類糖蛋白，主要反映HSC和LSEC的功能。肝纖維化血清HA水平升高： HSCHSC對其合成增加、肝血竇毛細血管化和肝血竇內皮細

12、胞受損傷導致對血清中對其合成增加、肝血竇毛細血管化和肝血竇內皮細胞受損傷導致對血清中的的HAHA攝取增多和降解減少所致。攝取增多和降解減少所致。 HA隨著肝病的發展與轉歸相平行，可以作為反映肝功能改變情況，評估肝纖維化發展趨勢的一個靈敏指標。正常參考值為2115ng/ml（本院（本院130ng/ml130ng/ml）。）。 在晚期肝硬化時，由于肝血竇內皮細胞功能更低下，故血清HA值可能更高。26血清學診斷 基質基質型、型和型和型型)非膠原蛋白非膠原蛋白糖蛋白糖蛋白纖維連接蛋白纖維連接蛋白層粘連蛋白層粘連蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸軟骨素硫酸角質素透明質酸透明質酸膠原膠原27其他血清學指標

13、MMP: 日本學者Murawaki等報慢性病毒性肝炎患者血清中國MMP-1降低而MMP-2升高，可以不同程度地反映肝纖維化及肝硬化的進展情況。TIMP-1: 血清TIMP-1的水平和肝纖維化程度有較高的相關性，且在各組慢性肝病之間重疊較少，是一項反映肝臟細胞外基質降解活性低下的指標。單胺氧化酶（MAO）、賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase）、免疫反應性脯氨酸羥化酶（ir-PH），N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及脯氨酸肽酶(prolidase；PLD)、P-Z肽酶及膠原酶等28肝纖維化不同診斷方法的比較肝纖維化不同診斷方法的比較 檢測方法檢測方法 準確性準確性安全性安全性方便性方便性診斷意義診斷意義病理學診斷高 存在一定的損傷性和危險性 需要專業人員和器材，很難反復取材 診斷可靠，但