1、document number1晶型藥物的檢測方法晶型藥物的檢測方法document number2主要內容主要內容藥物多晶型1常用檢測方法2小結3document number3二、藥物多晶型p 1、概念 藥物的多晶型（drug polymorphism）：是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。p 2、晶型對藥物理化性質的影響 溶出速度： 粒子表面積、藥物結晶狀態與粒徑大小 溶 解 度： 物質自由能有關 生物利用度：亞穩定態晶型生物利用度較高 穩 定 性： 穩定型、亞穩型、不穩型document number4p 3、晶型質量控制 定義：針對晶型藥物設定的晶型質量標準和用于晶型檢測的

2、分析方法 目的：保證藥物質量的一致性、藥品的穩定性、臨床的有效性、藥物的安全性。 藥物質量評價的核心指標：臨床療效p 4、晶型藥物的質量標準 晶型種類 晶型純度 晶型比例 質量控制標準二、藥物多晶型document number5二、常用檢測方法 顯微鏡技術 x-射線衍射技術 紅外光譜技術 熱分析技術 拉曼光譜法document number6二、常用檢測方法1、顯微鏡技術光學顯微鏡技術電子顯微鏡光學顯微鏡熱載臺顯微鏡 紅外光譜顯微鏡偏光顯微鏡掃描隧道顯微鏡document number7光學顯微鏡：原理：將微小物體放大用途：觀察晶型樣品外形變化eg：在已知一種藥物不同晶型物質的外形特征后，可

3、分析判斷藥物的晶型種類。二、常用檢測方法document number8偏光顯微鏡：原理：增加了偏光鏡，雙折射、消光角用途：通過測定消光角，鑒別所屬晶系二、常用檢測方法document number9熱載臺顯微鏡：原理：顯微技術+熱分析技術用途：觀察晶型物質相變過程分析eg：可獲得晶型物質熔點、轉晶點，掌握由于溫度因素產生的多晶型物質狀態種類和轉晶溫度。二、常用檢測方法document number10紅外光譜顯微鏡：原理：紅外光譜技術+光學顯微鏡技術用途：對單晶體的微觀檢測，微量樣品分析二、常用檢測方法document number11掃描隧道顯微鏡：用途：直接觀測到晶體內部的微觀晶格變化和

4、原子結構、晶面分子排列、晶面缺陷等。二、常用檢測方法document number122、x-射線衍射技術（xrd）p 利用原子對x-射線的衍射效應，完成對物質結構、物質成分、物質晶型的研究。二、常用檢測方法特點： 國際公認的晶型藥物定量質量控制的重要手段 對被測樣品要求低，無需任何前處理，僅需研磨 應與于固體化學原料藥晶型檢查分析，固體化學藥物制劑中晶型種類及晶型含量的定量分析；document number13 -射線衍射儀法是將樣品裝在測角圓臺p中心架上，圓臺的圓周邊裝有-射線計數管c，以接受來自樣品的衍射線，并將衍射轉變成電信號后，再經放大器放大，輸入記錄器記錄。二、常用檢測方法doc

5、ument number14單晶x射線衍射分析（sxrd）粉末x射線衍射分析（pxrd）xrd二、常用檢測方法document number15單晶x射線衍射粉末x射線衍射研究對象一顆單晶體無數粉晶物質（晶態或無定型態）原理兩次傅里葉變換布拉格公式：2dsin =n提供的信息提供定量分子立體結構信息；表征不同晶型藥物的物質特征分子構象、氫鍵或鹽鍵、共晶溶劑、結晶水等物質狀態、物質成分、晶型狀態、晶型純度、晶型質量控制用途1、不同晶型物質的定量晶體學數據；2、得到每種晶型藥物純品的專屬性粉末x-衍射圖譜和數據，作為100%對照；3、以理論計算得純品數據位依據，確定不同試驗條件制備的晶型物質的種類

6、和晶型純度；1、晶型藥物鑒別和產品質量控制的定量檢測手段；（種類、純度、含量）2、固體化學原料藥的晶型檢查分析；3、固體化學藥物制劑中晶型種類及晶型含量的定量分析4、對固體晶型藥物有序到無序狀態變化過程的識別和鑒定（銳鋒、彌散峰）優缺點可獨立、定量研究；需制備單晶不需任何前處理，但要注意研磨時被測物質是否發生壓力轉晶現象二、常用檢測方法document number16p 粉末衍射圖譜：專屬性： 如同人的指紋，由衍射峰數量、衍射峰位置、衍射峰強度、衍射峰幾何拓圖特征組成。晶胞參數衍射峰數量和位置組成晶型物質的分子衍射峰強度二、常用檢測方法document number17document nu

7、mber18基于熱力學原理和物質熱力學性質而建立的分析方法。特點：1、試樣用量少（0.1-10mg）2、適用于多種形態的試樣3、試樣不需要預處理 4、操作簡單熱分析儀器構成：溫度控制系統、氣氛控制系統、測量系統與記錄系統3、熱分析技術（thermal analysis）二、常用檢測方法document number19二、常用檢測方法3、熱分析技術熱重分析法差示掃描量熱法差熱分析法熔點技術document number20 熱分析技術分類測定的性質方法描述質量熱重分析法(tg)程序控溫下，測量物質的質量隨溫度的變化微熱重分析法(dtg)tg的基礎上，利用計算機計算m-t的曲線溫度差熱分析法(d

8、ta)程序控溫下，測量溫度隨程序溫度的變化熱焓差示掃描量熱法(dsc)程序控溫下，測量物與參比物能量差隨溫度變化揮發物逸出氣體分析法(ega)程序控溫下，物質釋放出氣體隨溫度變化尺寸熱膨脹法電性質熱電法光性質熱光法磁性質熱磁法二、常用檢測方法document number211）熱重分析法p原理：在溫度程序控制下，測量物質質量與溫度之間關系的技術。p應用：檢查晶型物質中的結晶溶劑或結晶水分子的喪失或樣品升華、分解過程和量值，也可有效區分物質是否含有結晶溶劑或結晶水成分。二、常用檢測方法document number22tg曲線：程序控溫下，質量隨溫度的變化。m=f（t）。測量條件：發生質量變化

9、。縱坐標：質量或其百分數二、常用檢測方法document number23dtg曲線： 微分熱重曲線是峰形曲線，峰最大處對應熱重曲線的拐點，dtg不但能使信號的分辨率提高，還能獲得更多信息。 熱重曲線是一種臺階形曲線，分辨率不高。在其基礎上通過微分處理，得到微分熱重曲線（dtg）dm/dt=f(t)document number242）差示掃描量熱法（dsc）p原理：在溫度程序控制下，測量樣品與惰性物質參比物之間熱量差與溫度變化之間關系的技術。p應用：分析樣品的熔融分解狀態、混晶物質狀態、轉晶物質狀態等。 測定相變點 定性鑒別藥物或其多晶型 純度檢查 測定熱化學參數或物質的量二、常用檢測方法d

10、ocument number25l在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質的溫度相同，測量輸給樣品和 參比物的能量差與溫度(或時間)的關系，以熱流率（mj/s）對爐溫或時間作圖。l 吸熱或放熱峰的數目、形狀、位置、峰的面積，可以直接測量樣品在發生物理或化學變化時的熱效應。熱流率（dh/dt）為縱坐標、時間（t）或溫度（t）為橫坐標。曲線離開基線的位移即代表樣品吸熱或放熱的速率（mjs-1），而曲線中峰或谷包圍的面積即代表熱量的變化。二、常用檢測方法document number263）差熱分析法（dta）p原理：在溫度程序控制下，通過同步測量樣品與惰性參比物的溫度差來判定物質的內在變化。p應用：固

11、體晶型 物質特性量值分析的手段之一。程序控溫下，測量物與參比物的溫差與溫度的關系t=f(t)正峰：放熱倒峰：吸熱參比物：在測量溫度范圍內不發生任何熱效應的物質，如-al2o3、mgo等。二、常用檢測方法document number27 tg,dta,dsctg,dta,dsc曲線曲線二、常用檢測方法document number284）熔點技術（mt）p毛細管法： 操作簡便，用量少。 測得值略高于實際值，主觀性較強。 適用于晶型物質間熔點差別較大的品種。p熔點儀法：光學顯微鏡，熱載臺技術。 精度高，主觀性低。 可記錄不同晶型物質外形與熔化中的固相變化過程。二、常用檢測方法l 不適用于晶型物質

12、間熔點差別較小的品種；l 熔距可以反映晶型物質的純度。document number29二、常用檢測方法發射光譜原子發射光譜，原子熒光光譜，分子熒光光譜法等吸收光譜uv-vis，i r，aas，nmr等聯合散射光譜拉曼散射光譜（raman）p 光譜分類document number30二、常用檢測方法4、紅外光譜技術p 中紅外光譜法（mir）：定性、定量分析 制備方法：石蠟糊法、漫反射法、kbr壓片法、衰減全反射法p 近紅外光譜法（nir） ： 7802526 cm-1，定性識別、半定量分析 優缺點：p 優點： 操作簡便快捷，需要樣品量少；p 缺點： 不同晶型樣品在紅外圖譜上特征性差異較小，難

13、以區分；（分子內作用力較弱） 吸收圖譜差異可來自于樣品純度、壓片過程中的轉晶現象等。document number315、拉曼光譜法（rm）二、常用檢測方法 定義： 是以拉曼效應為基礎研究分子振動的一種方法，是研究分子和光相互作用發生散射光的頻率。document number32類別拉曼光譜紅外光譜光譜范圍400-4000cm-1400-4000cm-1測定溶劑水不需測定容器可盛于玻璃瓶，毛細管中測定不能用玻璃容器測定前處理固體樣品不需處理需研磨后，kbr壓片相同同屬分子振動（轉動）光譜不同研究同原子的非極性振動-n-n- ， -c-c-研究不同原子的極性鍵轉動-oh ， -c=o ， -c

14、-x二、常用檢測方法document number33 拉曼和紅外圖譜對比l 拉曼光譜：分子骨架測定l 紅外光譜：基團二、常用檢測方法document number34二、常用檢測方法document number35三、小結p 小結： 晶型的檢測方法很多，但有各自的優缺點，實際使用過程中應根據研究需要對不同的分析手段綜合運用，實現對不同晶型藥物的全面準確認識，為固體藥物的晶型定量質量控制提供依據。document number36三、小結檢測技術應用優點缺點單晶x衍射不同晶型物質間分子結構差異（晶胞參數、氫鍵、構象、分子排列規律等）定量分析需制備單晶粉末x衍射晶型的鑒別和分類定量分析，專屬性強研磨過程中發生轉晶熱分析法鑒別、純度檢查試樣用量少，不需預處理， 精度不夠紅外光譜鑒別試樣用量少，操作簡便特征差異小，轉晶，雜質影響拉曼光譜鑒別，定量分