1、2021/3/171第一第一節節概概述述2021/3/172第一第一節節概概述述2021/3/173第一第一節節概概述述 （aerosolsaerosols、sprayssprays、powder aerosolspowder aerosols） 2021/3/174第一第一節節概概述述2021/3/175粒粒徑徑:50m以下噴出狀態噴出狀態:細霧狀氣溶膠、煙霧狀、泡沫細霧狀氣溶膠、煙霧狀、泡沫 狀或細流狀或細流治療治療作用作用:局局部部作用作用:皮膚、腔道皮膚、腔道全身作用：全身作用：肺部吸入吸收肺部吸入吸收2021/3/176類似制劑類似制劑噴霧劑噴霧劑（sprays） 系指含藥溶液、乳狀

2、液或混懸液填充于特系指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特定的裝置中定的裝置中,使用時借助使用時借助手動泵的壓力、高壓手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動氣體、超聲振動或或其他方法其他方法將內容物呈霧狀物將內容物呈霧狀物釋出釋出,用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。膚及空間消毒的制劑。2021/3/177類似制劑類似制劑（ （powder aerosols for inhalation） ） 系指系指微粉化微粉化藥物或與藥物或與載體載體以膠囊、泡囊或以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式多劑量貯庫形式,采用特制的采用特制的干粉吸入裝置干粉吸入裝置,由由患者主動

3、吸入患者主動吸入霧化藥物至霧化藥物至肺部肺部的制劑的制劑,又稱又稱干干粉末吸入劑粉末吸入劑（ （dry powder inhalers,DPI） ）2021/3/1782021/3/179一一、氣霧劑的肺部吸收氣霧劑的肺部吸收呼吸系統的組成呼吸系統的組成2021/3/1710二二、氣霧劑的肺部吸收氣霧劑的肺部吸收 氣氣管管 支支氣管氣管肺泡管肺泡管肺泡嚢肺泡嚢 粒子徑粒子徑 - - 由大由大到小順序到小順序6060m - m - 6 6m -2m -2m m以下、以下、0.50.5m m 粒子粒子過小會隨呼氣而排出過小會隨呼氣而排出（一）（一） 肺部吸收特點肺部吸收特點小小大大大大中中小小60

4、60m m 6 6m m 2 2m m 噴出物到達肺部的路線噴出物到達肺部的路線2021/3/17112021/3/1712 巨大的巨大的肺泡肺泡表面積表面積 豐富的豐富的毛毛細細血管血管: :表面積大表面積大, ,血流量大血流量大 極小的轉運距離極小的轉運距離: :肺泡囊肺泡囊壁壁由單層細胞組成由單層細胞組成, , 與毛細血管壁的距離與毛細血管壁的距離0.50.5m m 個數個數:3億億4億億總總表面表面積積:70100m2（體表面體表面積的積的25倍倍） ）藥物到達肺泡囊即可快速顯效藥物到達肺泡囊即可快速顯效2021/3/1713n支氣管以下部位的氣流速度逐漸減慢支氣管以下部位的氣流速度逐

5、漸減慢,多呈層流狀態多呈層流狀態,易使藥物細粒沉積易使藥物細粒沉積n藥物的分布與藥物的分布與呼吸量呼吸量及及呼吸頻率呼吸頻率有關有關 通常粒子的沉積率通常粒子的沉積率 與呼吸量成正比與呼吸量成正比 與呼吸頻率成反比與呼吸頻率成反比（二二） ）影響藥物在呼吸系統分布的因素影響藥物在呼吸系統分布的因素 2021/3/1714 肺部局肺部局部部作用作用1010umum 發揮發揮全身作用全身作用0.50.5umum 0.5um 0.5um 可隨呼氣排出可隨呼氣排出。（二二） ）影響藥物在呼吸系統分布的因素影響藥物在呼吸系統分布的因素 2021/3/17151 1）藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中藥物最

6、好能溶解于呼吸道的分泌液中 否則否則成為異物成為異物, ,對呼吸道產生刺激。對呼吸道產生刺激。2 2）分子量分子量小小分子的藥物容易吸收分子的藥物容易吸收3 3）脂溶性脂溶性油水分配油水分配系數大的藥物吸收快系數大的藥物吸收快 若藥物若藥物吸濕性吸濕性大大, ,微粒通過濕度很高的呼吸道時微粒通過濕度很高的呼吸道時會聚集增大會聚集增大, ,妨礙藥物吸收。妨礙藥物吸收。 （ （二二） ）影響藥物在呼吸系統分布的因素影響藥物在呼吸系統分布的因素 2021/3/1716一一、特點特點 優點優點:具有具有速效速效和和定位定位作用作用; ;增加藥物的增加藥物的穩定性穩定性; ;使用方便使用方便; ;生物利

7、用度高生物利用度高; ;給藥給藥劑量準確劑量準確；對創面的對創面的機械刺激性小機械刺激性小。第二第二節節 氣霧劑的概述氣霧劑的概述2021/3/1717缺點缺點:n生產生產成本高成本高;n拋射劑具有致冷效應拋射劑具有致冷效應,引起不適與刺激引起不適與刺激;n氟氯烷烴類拋射劑可致敏心臟氟氯烷烴類拋射劑可致敏心臟, ,造成造成心律心律失常失常; ; n易爆炸、滲漏失效、肺部干擾因素多易爆炸、滲漏失效、肺部干擾因素多;一一、特點特點2021/3/1718二二、分類分類1 1 按分散系統分類按分散系統分類 a a. .溶液溶液型型 b. b.混懸型混懸型 c. c.乳劑型乳劑型（O/WO/W型、型、W

8、/OW/O型型）2 2按醫療用途分類按醫療用途分類 a a呼吸呼吸道道吸入用吸入用（局局部部作用作用oror全身作用全身作用） b b皮膚和皮膚和粘膜用粘膜用 c c空空間間消毒消毒與殺蟲與殺蟲用用2021/3/17193 3 按相組成分類按相組成分類 a.a. 二相二相氣霧劑氣霧劑 b. b. 三相三相氣霧劑氣霧劑）O/W O/W 乳乳劑型劑型）W/O W/O 乳乳劑型劑型）混懸型混懸型二二、分類分類2021/3/1720 溶液溶液型型氣相（氣相（P）液相（液相（P+D）按相組成分類按相組成分類:拋射劑的蒸氣拋射劑的蒸氣拋射劑藥物形成的溶液拋射劑藥物形成的溶液2021/3/1721氣相（氣相

9、（P P）液相（液相（O/WO/W）O: P(+D)O: P(+D)W: W: 水水(+(+D)D)內相蒸內相蒸發發泡沫狀泡沫狀O/W O/W 乳乳劑型劑型噴噴射射為為泡沫狀泡沫泡沫狀泡沫氣霧劑氣霧劑油相油相( (內）內）水相（外）水相（外）2021/3/1722W/OW/O乳乳劑型劑型噴噴射射時為時為液流液流W: 水水(+D)氣相（氣相（P）液相（液相（W/O）O: P(+D)外相蒸外相蒸發發液流液流油相油相（ （外外） ）水相（水相（內內） ）2021/3/1723混懸型混懸型噴出物為細粉狀噴出物為細粉狀 粉末氣霧劑粉末氣霧劑氣相（氣相（P）液相（液相（S/O）S: D O: P外相蒸外相

10、蒸發發煙霧煙霧狀狀2021/3/1724延長藥物在肺部滯留時間的制劑學方法延長藥物在肺部滯留時間的制劑學方法n制劑學方法制劑學方法: :n如采用如采用脂質體、復合物、微球脂質體、復合物、微球等制劑學等制劑學方法來延長藥物在肺部的滯留時間方法來延長藥物在肺部的滯留時間, ,可縮可縮短研究周期短研究周期, ,減少經費投入減少經費投入, ,是目前國外是目前國外大制藥公司熱衷的研究課題。大制藥公司熱衷的研究課題。n其他方法其他方法: :n如如新的化合物新的化合物的尋找的尋找 ,制備制備前體藥物前體藥物而增而增加藥物的脂溶性等加藥物的脂溶性等2021/3/1725第第三節三節 氣霧劑的組成氣霧劑的組成燃

11、燒燃燒!爆炸爆炸!高高壓壓、 、爆炸爆炸!易燃易爆易燃易爆,不宜單獨使用不宜單獨使用,常常與氟氯烷烴合用與氟氯烷烴合用液化后的沸點低液化后的沸點低,常壓下的蒸汽壓過高常壓下的蒸汽壓過高,對容對容器的耐壓性能要求較高器的耐壓性能要求較高;壓力容易迅速降低壓力容易迅速降低,達不到持久的噴射效果。達不到持久的噴射效果。不溶于水不溶于水,可做脂溶性藥物的溶劑可做脂溶性藥物的溶劑常用常用F11、F12、F114,按不同比例混合按不同比例混合對大氣臭氧層有破壞作用對大氣臭氧層有破壞作用2021/3/17261.1.氫氟烷烴類氫氟烷烴類（HFAHFA）四氟乙烷（四氟乙烷（HFA-134aHFA-134a）和

12、七氟丙烷（）和七氟丙烷（HFA-227eaHFA-227ea） 2.2.二甲醚（二甲醚（DMEDME） 目前是最合適的氟里昂替代品目前是最合適的氟里昂替代品,它不含它不含氯氯,不破壞大氣臭氧層不破壞大氣臭氧層,對全球氣候變暖對全球氣候變暖的影響明顯低于氯氟烷烴的影響明顯低于氯氟烷烴,并且其在人并且其在人體內殘留少，毒性小。體內殘留少，毒性小。 惰性惰性;無腐蝕性無腐蝕性,無致癌性無致癌性,低毒性低毒性;壓力適壓力適宜宜;對極性和非極性物質有高度溶解性對極性和非極性物質有高度溶解性;水溶性好水溶性好,尤其適用于水溶性的氣霧劑；尤其適用于水溶性的氣霧劑；對環境的污染小；混合能夠獲得不燃性對環境的污

13、染小；混合能夠獲得不燃性物質物質 2021/3/1727氫氟烷烴與氟里昂性質比較氫氟烷烴與氟里昂性質比較名稱名稱三氯一氟甲烷三氯一氟甲烷二氯二氟甲烷二氯二氟甲烷二氯四氟乙烷二氯四氟乙烷四氟乙烷四氟乙烷七氟丙烷七氟丙烷實驗室代碼實驗室代碼F F1111 F F1212F F114114HFA-134aHFA-134aHFA-227eaHFA-227ea分子式分子式CFCl3CF2Cl2CF2ClCF2ClCF3CFH2CF3CHFCF3蒸氣壓蒸氣壓(kPa/20)-1.867.611.94.713.99沸點沸點()-23.7-29.83.6-26.1-15.6密度密度(g/ml)1.491.33

14、1.741.231.41介電常數介電常數2.332.042.139.513.94水中溶解度水中溶解度(ppm)130(30)120(30)110(30)2200(25)610(25)臭氧破壞作用臭氧破壞作用110.700溫室效應溫室效應*133.90.220.7（以三氯一氟甲烷為參照）（以三氯一氟甲烷為參照）2021/3/1728拋射劑的要求拋射劑的要求 v在常溫下的蒸氣壓應大于大氣壓在常溫下的蒸氣壓應大于大氣壓; ;v應無毒、無致敏性和刺激性應無毒、無致敏性和刺激性; ;v惰性惰性, ,不與藥物等發生反應不與藥物等發生反應; ;v不易燃、不易爆不易燃、不易爆; ;v無色、無臭、無味；無色、無

15、臭、無味；v價廉易得價廉易得 2021/3/1729Raoult定律、定律、Dalton氣體分壓定律氣體分壓定律 拋射劑的用量拋射劑的用量bPaPPbPbnanbnbPbNbPaPbnananaPaNaP0000氣霧劑的噴射能力取決于氣霧劑的噴射能力取決于拋射劑的用量拋射劑的用量和和自身的蒸汽壓自身的蒸汽壓2021/3/1730例題例題:n已知已知F F1212的分子量為的分子量為120.9,120.9,蒸汽壓蒸汽壓（21.121.1）為）為585KPa,F585KPa,F1111的分子量為的分子量為137.4,137.4,蒸汽壓（蒸汽壓（21.121.1）為）為92.1KPa,92.1KPa

16、,試試計算混合拋射劑計算混合拋射劑F F1212/F/F1111(30:70)(30:70)在在21.121.1時的蒸汽壓時的蒸汽壓? ? 2021/3/1731解:根據Dalton氣體分壓定律KPaP4 .1915854 .137/709 .120/309 .120/3012KPaP93.611 .929 .120/304 .137/704 .137/7011KPaPPP33.2531112絕對壓=大氣壓+表壓表壓=253.33-101.3=152.03kPa2021/3/1732拋射劑的用量要求拋射劑的用量要求 v1.1.溶液型溶液型: :根據粒徑的需要而調節用量根據粒徑的需要而調節用量

17、全身全身: :要求粒徑較細要求粒徑較細1 155m m, ,故用量較多故用量較多 外用外用: :要求粒徑較粗要求粒徑較粗5050200200m m, ,故用量較少故用量較少v2.2.混懸型混懸型: :用量較高用量較高v3.3.乳劑型：乳劑型：泡沫性質取決于拋射劑的性質與用量泡沫性質取決于拋射劑的性質與用量 壓力高壓力高, ,用量大：用量大：有粘稠性、彈性的干泡沫有粘稠性、彈性的干泡沫 壓力低壓力低, ,用量小：用量小：柔軟的濕泡沫柔軟的濕泡沫2021/3/1733液體、固體液體、固體溶液型、溶液型、混懸混懸型、乳型、乳劑劑型型二、二、藥物與附加劑藥物與附加劑 潛溶劑潛溶劑、潤濕劑潤濕劑、乳化、

18、乳化劑劑、穩穩定定劑劑、矯矯味味劑劑、防腐、防腐劑等劑等2021/3/17341 1玻璃玻璃容器容器耐耐壓壓性、性、耐撞擊性差耐撞擊性差2 2金屬容器金屬容器耐壓性良好耐壓性良好、藥物的穩定性易受影響藥物的穩定性易受影響3 3塑料塑料容器容器良好的耐壓性良好的耐壓性、抗撞擊性和防腐性抗撞擊性和防腐性; ;但塑料本身的通透性較高但塑料本身的通透性較高, ,其添加劑其添加劑 會影響藥物的穩定性會影響藥物的穩定性, ,價格高價格高三、耐三、耐壓壓容器容器2021/3/1735四、閥門系統2021/3/1736 有浸入管的定量閥門示意圖有浸入管的定量閥門示意圖2021/3/1737閥門的構造閥門的構造

19、2021/3/1738 各類定量閥門示意圖各類定量閥門示意圖2021/3/1739n1.溶液型氣霧劑溶液型氣霧劑 處方組成處方組成: :潛溶劑潛溶劑: :乙醇、丙二醇等乙醇、丙二醇等 增溶劑增溶劑: :表面活性劑類表面活性劑類 抗氧劑抗氧劑:Vc:Vc 拋射劑：拋射劑：F F1212/F/F1111、F F1212/F/F114114、F F1212/F/F114114/F/F1111、HFAHFAn2.乳劑型氣霧劑乳劑型氣霧劑 要求要求振搖振搖時應完全乳化成很細的乳滴時應完全乳化成很細的乳滴, ,至少至少1 12 2分分鐘內不分離鐘內不分離, ,以保證拋射劑與藥物同時噴出以保證拋射劑與藥物同

20、時噴出 通常使用混合溶劑通常使用混合溶劑 第第四節四節 氣霧劑的制備氣霧劑的制備一、處方類型一、處方類型2021/3/1740n3.混懸型氣霧劑混懸型氣霧劑提高穩定性方法提高穩定性方法:n水分含量水分含量要求極低要求極低,以免藥物微粒聚集以免藥物微粒聚集n藥物藥物粒度粒度極小極小n盡量選用在拋射劑中盡量選用在拋射劑中溶解度溶解度最小的藥物衍生物最小的藥物衍生物n調節拋射劑和混懸粒子的調節拋射劑和混懸粒子的密度密度盡量相等盡量相等n添加助懸劑添加助懸劑一、處方類型一、處方類型2021/3/1741（二）氣霧劑的制備工藝1.容器、閥門系統的處理與裝配 2021/3/17422.藥物的配制與分類藥物

21、的配制與分類n溶液型氣霧劑制成澄清藥液溶液型氣霧劑制成澄清藥液;n混懸型氣霧劑應將藥物微粉化并保持干混懸型氣霧劑應將藥物微粉化并保持干燥狀態燥狀態;n乳劑型氣霧劑應制成穩定的乳劑。乳劑型氣霧劑應制成穩定的乳劑。2021/3/1743拋射劑的填充1.1.壓灌法壓灌法2.2.冷灌法冷灌法二、氣霧劑的制備二、氣霧劑的制備優點優點:速度快速度快,對閥門無影響對閥門無影響, 壓力穩定壓力穩定缺點缺點:需制冷設備需制冷設備,低溫操作低溫操作 拋射劑損失較多拋射劑損失較多 含水品不宜含水品不宜2021/3/17442021/3/17451 1安全、漏氣檢查安全、漏氣檢查2 2裝量與異物檢查裝量與異物檢查3

22、3噴射速度和噴出總量檢查噴射速度和噴出總量檢查4 4噴射總撳次與噴射主藥含噴射總撳次與噴射主藥含 量檢查量檢查5 5藥物粒度與霧滴大小藥物粒度與霧滴大小6 6有效部位藥物沉積量檢查有效部位藥物沉積量檢查7 7微生物限度微生物限度8 8無菌檢查無菌檢查2021/3/1746處方舉例處方舉例溶液型氣霧劑：溶液型氣霧劑：鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素 2.5 2.5g g維生素維生素C 1.0gC 1.0g乙醇乙醇 296.5 296.5g gF F12 12 適量適量 共制成共制成10001000瓶瓶2021/3/1747處方舉例處方舉例溶液型氣霧劑溶液型氣霧劑: :n溴化異丙托品（一水合物）溴

23、化異丙托品（一水合物） 0.374g0.374gn無水乙醇無水乙醇 150.000g150.000gnHFA-134a 844.586gHFA-134a 844.586gn檸檬酸檸檬酸 0.040g0.040gn蒸餾水蒸餾水 5.000g 5.000g n 共制共制1000g1000g2021/3/1748處方舉例處方舉例混懸型氣霧劑混懸型氣霧劑: :沙丁胺醇沙丁胺醇 0.1313g 0.1313g 磷脂磷脂 0.0368g 0.0368g Myij-52 0.0263g Myij-52 0.0263g HFA-134a 99.806g HFA-134a 99.806g 共制共制100g100

24、g2021/3/17493 噴霧劑 噴霧劑（噴霧劑（sprays）是指含藥溶液、乳狀）是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中液或混懸液填充于特制的裝置中, ,使用時節助使用時節助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內容物以霧狀等形式噴出的制劑。方法將內容物以霧狀等形式噴出的制劑。 可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。以局部應用為主以局部應用為主, ,噴射霧滴較大噴射霧滴較大, ,不是不是加壓包加壓包裝裝。2021/3/1750噴霧劑的裝置n由手動泵和容器兩部分組成由手動泵和容器兩部分組成n容器種類容器種類 塑

25、料瓶和玻璃瓶塑料瓶和玻璃瓶2021/3/1751質量檢查n應標明每瓶裝量、主藥含量、總噴次、每噴應標明每瓶裝量、主藥含量、總噴次、每噴主藥含量、貯存條件主藥含量、貯存條件n檢查項目為每瓶總噴次、每掀噴量、每噴主檢查項目為每瓶總噴次、每掀噴量、每噴主藥含量、裝量和微生物限度藥含量、裝量和微生物限度2021/3/1752特點特點氣霧劑氣霧劑噴霧劑噴霧劑大氣污染大氣污染含拋射劑，破壞大氣臭氧層含拋射劑，破壞大氣臭氧層不含拋射劑，不污染大氣不含拋射劑，不污染大氣動力源動力源拋射劑拋射劑借外力噴射，以惰性氣體借外力噴射，以惰性氣體為動力，穩定性增加為動力，穩定性增加生產生產成本較高成本較高生產設備簡化，成本降低，生產設備簡化，成本降低，安全性提高安全性提高2021/3/17534 吸入粉霧劑2021/3/1754n吸入粉霧劑是指微粉化藥物或載