1、從從fdafda解除他汀肝臟監測的報告解除他汀肝臟監測的報告再看他汀安全性再看他汀安全性吉林大學中日聯誼醫院心內科吉林大學中日聯誼醫院心內科 楊萍楊萍2012 fda解除他汀常規檢測肝功能的限制指出他汀肝臟安全無需顧慮n服用他汀的病人無需再常規周期性檢測肝功n他汀引起的肝損害罕見且不可預測，肝酶監測對于發現和預防罕見的副反應沒有意義/drugs/drugsafety/ucm293101.htm聲明中主要部分 患者須知信息 醫療專業人事的須知信息 fda解除他汀肝臟安全性后顧之憂的證據支持 他汀增加新發糖尿病風險解讀 藥物相互作用患者須知信息患者須知信息他汀引起

2、的肝損害罕見且不可預測，肝酶監測對于發現和預防罕見的副反應沒有意義。病人在遇到下列癥狀如不尋常的疲勞和虛弱，食欲下降，上腹部疼痛，深色尿，皮膚和結膜發黃等應立即通知專業醫生。記憶缺失和混淆在他汀類藥物使用中有過報道，這些事件是不嚴重的，并且在停用藥物后癥狀立即消失。用他汀類藥物后血糖的升高也有報道。一些藥物一定不能和他汀類合用。患者有任何關于他汀類藥物的問題都可以聯系他們的醫生。醫療專業人事的須知信息 醫療專業人事在他汀類藥物治療之前以及臨床治療所要求時進行肝酶檢測。如果出現嚴重的肝損傷以及臨床癥狀，高膽紅素血癥或者黃疸病，應該停止治療。如果另外可以解釋此現象的病因學沒有找到，他汀類藥物就不能

3、再啟動。 他汀類藥物相關的識別障礙很少有過報道。這些報道一般都不嚴重并且在中斷他汀類藥物后是可逆的。（癥狀開始從一天到一年不等，持續期平均為3周）。 他汀類藥物有升高hba1c的報道。fda解除他汀肝臟安全性后顧之憂的證據支持 美國脂質協會（nla）對他汀肝臟安全性的評估 greace-肝功能亞組 臨床數據分析孤立性肝源性轉氨酶升高孤立性肝源性轉氨酶升高 肝臟損害肝臟損害美國脂質學會(nla)他汀安全性評估工作組： “只有轉氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據或組織學證據。某些患者使用他汀治療引起轉氨酶升高原因不明，可能為肝細胞內膽固醇水平降低的藥代動力學效應。”肝酶升高

4、不是肝臟功能受損的指標，膽紅素升高更有意義，臨床中更應關注膽紅素水平cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 他汀相關肝酶異常預后良好減量/停藥,肝酶多能恢復正常即使不調整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)使用大劑量他汀,無證據表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關既往研究顯示，他汀引起肝功能衰竭的發生率僅為1/100萬病人年，與普通人群相當他汀相關肝酶異常cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 無證據顯示升高的轉氨酶水平與肝損傷有關 應重新審視接受目前任一市售他汀治療的患

5、者常規監測肝臟生物學指標的要求20062006年年nlanla肝臟專家小組的結論和建議肝臟專家小組的結論和建議cohen de, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):77c-81c. 入選患者 (n=437)chd+輕中度肝功能不全nalt或ast升高3 uln n主要為非酒精性脂肪肝(nafld, 超聲確診)n除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他汀（主要是阿托伐他汀）n=227未給予他汀治療n=210治療3年n主要終點：任意心血管事件，包括全因死亡、chd死亡、非致死性mi、血管重建、ua、充血性心衰、卒中n次要終點：他汀對肝

6、酶異常患者的肝功能和egfr的影響greace肝功能亞組分析:探索他汀在肝酶輕度升高患者中的安全性 athyros vg, et al. lancet. 2010;376:19161922結果：結果：阿托伐他汀顯著降低阿托伐他汀顯著降低nafldnafld患者的心血管終點事件患者的心血管終點事件心血管終點事件數/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他汀）39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管終點事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性mi、血運重建、ua和充血性心衰）、或卒中p=0.0074 this study is the first t

7、o show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首個在肝功能異常患者中證實他汀治療能進一步降低心血管事件的研究 athyros vg, et al. lancet. 2010;376:19161922阿托伐他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉移谷丙轉氨酶谷草轉氨酶與基線相比，三組p 新發糖尿病風險255例患者使用他汀治療4年新發糖尿病1例ldl-c每降低1mmol/l，主

8、要冠脈事件減少5.4例主要冠脈事件：chd死亡和非致死性misattar n, et al. lancet. 2010;375(9716):735-742如果加上卒中和血管重建，他汀治療的心血管獲益將更多小結 他汀治療輕微增加新發糖尿病，但無論是絕對值還是相對于冠脈事件的降低，新發糖尿病風險的增加都很低 臨床實踐中，對于心血管風險中危或高危患者，無需改變現有他汀治療策略sattar n, et al. lancet. 2010;375(9716):735-742管理他汀肌肉安全性：美國fda給出的洛伐他汀使用限制服用下列藥物時不要使用洛伐他汀:服用下列藥物時避免使用洛伐他汀伊曲康唑酮康唑乙琥紅

9、霉素甲基紅霉素泊沙康唑博賽潑維特拉匹韋泰利霉素hiv蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時使用洛伐他汀不要超過20mg環孢霉素 a吉非貝齊服用下列藥物時使用洛伐他汀不要超過40mg 達那唑地爾硫卓維拉帕米胺碘酮/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm204882.htm趨利避害，大醫精誠臨床應選擇療效明確，無安全性顧慮的他汀 在我們日常工作中，應注意不要在沒有任何充分的證據證實其正確性之前就應用某種治療措施。如果從來沒有研究過的一類人群，就絕對不能假設他

10、們會和其他治療措施的人群一樣獲益。 前acc主席 steven nissen 醫生的首要職責是做好患者的守護神，除了為患者開出各種化驗、檢查、藥品外，更要審慎的權衡每種治療手段的獲益與風險，特別是一種治療措施的有效性和安全性尚缺乏足夠證據時。 前acc主席james t. dove他汀相關肝損害藥學監護點他汀相關肝損害藥學監護點(一一) 治療前:常規檢測肝功能 治療中:詢問患者是否有癥狀他汀相關肝損害藥學監護點他汀相關肝損害藥學監護點( (二二) )他汀類藥物相關肝臟損害他汀類藥物相關肝臟損害, ,臨床醫生排除其他原因臨床醫生排除其他原因:(:(如下如下) )肥胖癥肥胖癥, ,糖尿病糖尿病,

11、,酒精濫用酒精濫用, ,脂肪肝等脂肪肝等肝肝, ,膽膽, ,胰疾病胰疾病其他可能引起肝功能損害的藥物其他可能引起肝功能損害的藥物: :抗腫瘤、抗結核、抗過敏、類固醇、抗風濕抗腫瘤、抗結核、抗過敏、類固醇、抗風濕、抗生素、治發熱、抗真菌等、抗生素、治發熱、抗真菌等非肝源性轉氨酶升高非肝源性轉氨酶升高: :病毒性心肌炎、皮肌炎、進行性肌營養不良、多發性肌病毒性心肌炎、皮肌炎、進行性肌營養不良、多發性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進等功能亢進等心肌損害心肌損害, ,肺栓塞肺栓塞; ;溶血溶血

12、, ,再障再障; ;肌肉疾病肌肉疾病( (皮肌炎皮肌炎, ,進行性肌營養不良等進行性肌營養不良等) )甲狀甲狀腺疾病腺疾病; ;劇烈運動等劇烈運動等已有肝臟疾病患者應限制他汀使用嗎? 禁忌癥: 失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭 謹慎使用: 代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療 (美國國家脂質協會他汀安全性工作組報告2006)轉氨酶升高轉氨酶升高(1-3(1-3倍倍uln),uln),是否需加用保肝藥是否需加用保肝藥? ? 目前尚有爭議 一般認為無需聯用 也有認為聯用保肝藥有助于醫患溝通和減少醫療糾紛他汀類藥物的不良反應他汀類藥物的不

13、良反應( (二二) )-肌毒性肌毒性v 他汀類藥物最嚴重的不良反應是肌病他汀類藥物最嚴重的不良反應是肌病v 表現：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至表現：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的正常上限的1010倍以上，也可有發熱和全身不適的癥狀，并倍以上，也可有發熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度；可測得增高的血清他汀類藥物濃度；v發生率發生率: :肌肉癥狀肌肉癥狀2-5%,2-5%,橫紋肌溶解橫紋肌溶解1/1/百萬百萬(fda)(fda)且與劑且與劑量相關量相關; ;臨床常用的他汀發生嚴重肌病的比例相當少臨床常用的他汀發生嚴重肌病的比例相當少v 危害：肌病

14、未能及時被發現，仍舊繼續用藥，則可能危害：肌病未能及時被發現，仍舊繼續用藥，則可能導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；他汀相關肌病藥學監護點他汀相關肌病藥學監護點(一一) 治療前患者檢測ck基礎值 治療中詢問患者是否有如下癥狀 肌肉不適,乏力 肌痛,觸痛 褐色尿 并告知若出現上述癥狀,應及時告知醫師或藥師肌肉癥狀的定義肌肉癥狀的定義1. pasternak r et al. circulation 2002;106:1024282. ucar m et al. drug saf 2000;22:44157疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴ckck升高肌炎有肌肉癥狀伴ckck升高肌溶解有肌肉癥狀伴ckck顯著升高 ( (以超過正常值上限1010倍以上，并伴肌酐升高為典型) )關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議他汀類藥物應避免使用或減少劑量： 高齡（尤其80歲以上老人），女性更高危 瘦弱體型 多系統疾病（如慢性肝、腎功