1、達萬明達萬明中 國 人 民 解 放 軍 總 醫(yī) 院中 國 人 民 解 放 軍 總 醫(yī) 院解 放 軍 軍 醫(yī) 進 修 學 院解 放 軍 軍 醫(yī) 進 修 學 院成人急淋巴細胞白血病成人急淋巴細胞白血病的治療進展的治療進展急性淋巴細胞白血病是起源于骨髓和其它淋急性淋巴細胞白血病是起源于骨髓和其它淋巴系統(tǒng)的淋巴細胞的惡性病，在其增殖分化巴系統(tǒng)的淋巴細胞的惡性病，在其增殖分化過程中發(fā)生了基因的改變，導致增殖失控、過程中發(fā)生了基因的改變，導致增殖失控、克隆性擴增而發(fā)生。克隆性擴增而發(fā)生。ALLALL實際上是淋巴細胞在某一分化發(fā)育階段實際上是淋巴細胞在某一分化發(fā)育階段的異常克隆性擴增，所以它是一種異質性疾的

2、異常克隆性擴增，所以它是一種異質性疾病，各種亞型的細胞形態(tài)學特征、免疫學表病，各種亞型的細胞形態(tài)學特征、免疫學表型、異常基因表達，以及臨床對化療的反應型、異常基因表達，以及臨床對化療的反應和預后有較大的差異和預后有較大的差異. .約占成人急性白血病的約占成人急性白血病的15%25%.15%25%.概述概述Scheme of B-cell differentiationANTIGENPrecursor-B lymphoblastNaive B cellMarginal zone &monocytoid B-cellPlasma cellCentrocyteFollicularB-blastPla

3、smacytoidlymphocyteB-immunoblastMantle cellCentroblastScheme of B-cell differentiation-showing postulated normal counterpart of B-cell neoplasmaANTIGENPrecursor-B lymphoblastNaive B cellMarginal zone &monocytoid B-cellPlasma cellCentrocyteFollicularB-blastPlasmacytoidlymphocyteB-immunoblastMantle ce

4、llCentroblastPrecursor BALL/LBLB-CLL/SLLLBCLLPLPlasmacytomamyelomaLBCLBurkitts LMCLMarginal zone LFLprogenitorBMThy-cCD4+CD8+CD4+CD8+T-干細胞干細胞T- LBLN-PThy-mANTIGENCD4+CD8+BloodN-TT-IBEffector-Tprogenitor Scheme of T-cell differentiation-showing postulated normal counterpart of B-cell neoplasma兒童兒童ALL

5、ALL的完全緩解（的完全緩解（CRCR）率達）率達90%95%90%95%，三，三分之二患者可望治愈分之二患者可望治愈對成人對成人ALLALL的療效較差，雖的療效較差，雖CRCR亦達到亦達到70%90%70%90%。5 5年無病存無病存活率甚低，雖然在國外先進年無病存無病存活率甚低，雖然在國外先進單位可達單位可達30%45%30%45%，但通常尚不足，但通常尚不足30%30%，國內，國內療效則更差一些療效則更差一些反映成人反映成人ALLALL的許多生物學特征與兒童的許多生物學特征與兒童ALLALL者不者不同。同。探討探討成人成人ALLALL各亞型細胞生化特性和預后各亞型細胞生化特性和預后因素，

6、因素，組成組成不同的有效治療方案，不同的有效治療方案，進行進行個體化個體化治療，治療，謀求謀求對復發(fā)和難治病例的治療方案，對復發(fā)和難治病例的治療方案，加加強有效的強有效的“庇護所庇護所”防治措施，提高防治措施，提高CRCR率，延長率，延長生存期，使病人達生存期，使病人達“治愈治愈”治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)EHA 2004,6急性淋巴細胞白血病的預后因素急性淋巴細胞白血病的預后因素預后因素預后因素 預后較好預后較好 預后較差預后較差白細胞計數(shù)（白細胞計數(shù)（X10X109 9/L/L） 10 5050診斷時的年齡診斷時的年齡( (歲歲) 3-7 ) 3-7 1010性別性別 女女 男男達緩解的

7、時間（天）達緩解的時間（天） 14 2828肝脾及淋巴結腫大肝脾及淋巴結腫大 無無 腫大腫大縱隔腫大縱隔腫大 無無 有有中樞神經系統(tǒng)白血病中樞神經系統(tǒng)白血病 無無 有有 血紅蛋白水平（血紅蛋白水平（g/Lg/L） 10 10 100 100 30血清免疫球蛋白水平血清免疫球蛋白水平 正常正常 減少減少FABFAB形態(tài)學分型形態(tài)學分型 L1 L2L1 L2，L3L3白血病細胞的免疫表型白血病細胞的免疫表型 早前早前B B細胞細胞 T T、B B細胞細胞 雙表型細胞雙表型細胞細胞基因學特征細胞基因學特征 高二倍體高二倍體 假二倍體假二倍體 6q6q- - t(9;22) t(8;14)t(9;22

8、) t(8;14) t(4;11) t(14q t(4;11) t(14q+ +) )WhitlockWhitlock等，等，19991999ALLALL各亞型及其染色體異常核融合基因的表達各亞型及其染色體異常核融合基因的表達Antigen expression during B-cell differentiation Stem cell Pre-Pre-B Pre-B Immat-B Mat-B Actived-B Plasma Antigen independent Antigen dependentTDTCD19CD10CD20NeoplasmaPrecursor B-cell Per

9、ipheral B-cell LPL/plasma celllymphoma/leukemia lymphoma myeloma成人與兒童成人與兒童ALLALL免疫表型分類的比較免疫表型分類的比較 成人成人 兒童兒童 膜表面標記膜表面標記 （% %，n=946n=946） （% %，n=1756n=1756）B B細胞系細胞系 早前早前B-ALL B-ALL 11 11 5 HLA-DR 5 HLA-DR+ +, TdT, TdT+ +, CD19, CD19+ + 普通普通ALL 51 ALL 51 6565 HLA-DR HLA-DR+ +, TdT, TdT+ +, CD10, CD10

10、+ +， CD19CD19+ + 前前B-ALL 10 B-ALL 10 1515 HLA-DR HLA-DR+ +, TdT, TdT+ +, CD10, CD10， 胞漿胞漿IgIg+ + B-ALL 4 3 HLA-DR B-ALL 4 3 HLA-DR+ +, CD10, CD10,CD19,CD19+ +, , 胞膜胞膜IgIg+ +T T 細胞系細胞系 前前T-ALL T-ALL 7 7 1 TdT 1 TdT+ +, , 胞漿胞漿CD3CD3+ +, CD7, CD7+ + T-ALL T-ALL 17 17 11 TdT 11 TdT+ +, , 胞漿胞漿CD3CD3+ +,

11、CD1a/2/3, CD1a/2/3+ +Hoelzer,1999成人成人ALLALL與兒童與兒童ALLALL患者染色體異常的比較患者染色體異常的比較染色體異常染色體異常 成人（成人（% %） 兒童（兒童（% %）超二倍體（超二倍體（51+51+） 4 49 9 14142727超二倍體（超二倍體（47-5147-51） 7 717 617 61616近三近三/ / 四倍體四倍體 5 11Fader,2000PCRPCR檢測成人檢測成人ALL-MDRALL-MDR的分子靶位及與兒童檢出率的比較的分子靶位及與兒童檢出率的比較 檢出率（檢出率（% %） ALLALL細胞系細胞系 染色體異常染色體異

12、常 分子靶位分子靶位 成人成人 兒童兒童 B-ALL - TCR(DNA) -45 -55B-ALL - TCR(DNA) -45 -55 - TCR(DNA) -60 -60 - TCR(DNA) -60 -60 - IgH(DNA) -80 -90 - IgH(DNA) -80 -90 - - IgK-Kde(DNA) -50 -35IgK-Kde(DNA) -50 -35 t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL(RNA) 25-30 4-6t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL(RNA) 25-30 4-6 t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4(RNA)

13、5-8 3-5 t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4(RNA) 5-8 3-5 t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1(RNA) 5 25-30t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1(RNA) 5 25-30 t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1(RNA) 2-3 5-6 t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1(RNA) 2-3 5-6 t(8;14)(q31;q32) MYC-IgH(DNA) 4-5 1-2 t(8;14)(q31;q32) MYC-IgH(DNA) 4-5 1-2 t(5;14)(q31;q32)

14、IL3-IgH1(DNA) 1 1 t(5;14)(q31;q32) IL3-IgH1(DNA) 1 1 t(11;19)(q23;p13) MLL-ENL(RNA) 1 1 t(11;19)(q23;p13) MLL-ENL(RNA) 1 1 t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(RNA) 1 1 t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(RNA) 1 1 t(9;11)(p21-22;q23) MLL-AF9(RNA) 1 1 t(9;11)(p21-22;q23) MLL-AF9(RNA) 1 1 T-ALL - T-ALL - TCR(DNA) -70 -50T

15、CR(DNA) -70 -50 - TCR(DNA) -85 -90 - TCR(DNA) -85 -90 - - IgH(DNA) -5-10 -10-20IgH(DNA) -5-10 -10-20 - IgK-Kde(DNA) 0 0 - IgK-Kde(DNA) 0 0 - - TAL1 deletion(DNA) -10-20 10TAL1 deletion(DNA) -10-20 10 t(11;14)(p13;q11) RHOM2- TCR -5-10 -5-10 t(11;14)(p13;q11) RHOM2- TCR -5-10 -5-10 t(1;14)(p34;q11) T

16、AL1-TCR 1 1-3 t(1;14)(p34;q11) TAL1-TCR 202010109 9/L/L 2.Null 2.Null（O O）或成熟）或成熟B B細胞表型（細胞表型（B-ALLB-ALL） 3.3.年齡年齡6060歲歲 4. ph4. ph染色體陽性染色體陽性 5.5.達達CRCR的時間的時間55周周最好預后組：最好預后組：無或僅有上列一項者無或僅有上列一項者中度預后組：中度預后組：達達CRCR的時間的時間55周，加上列周，加上列1-41-4中的任何一項中的任何一項差的預后組：差的預后組：上列上列1-41-4項中至少兩項者項中至少兩項者Clarkson等，199002/8

17、4 03/87 04/89 05/93 B and T lineage B-LineageWBC30000Age35yesCR4wksNull-ALL Pro-B-ALL t(8;22) BCR/ABL t(4;11)/ ALL1-AF406/99B-ALLWBC30GCR4WksPro-BALLT(8;22)/BCR/ABLt(4;11)/ALL1/AF4T-ALLWBC100GCR4WksEarly-TDevelopment of High Risk Feartures in GMALL Studies幾種檢測幾種檢測MRDMRD方法的比較方法的比較標標 記記 方方 法法 敏感性（細胞）敏

18、感性（細胞） 免疫表型免疫表型 細胞流式儀（多參數(shù)）細胞流式儀（多參數(shù)） 1010-2-21010-4-4 熒光顯微鏡熒光顯微鏡 1010-2-21010-4-4細胞核型分析細胞核型分析 染色體分析染色體分析 1010-1-11010-2-2 熒光原位雜交（熒光原位雜交（FISHFISH） 1010-2-21010-4-4分子標記分子標記 SouthernSouthern印跡法印跡法 1010-1-11010-2-2 多聚酶鏈式反應（多聚酶鏈式反應（PCRPCR） 1010-4-41010-2-2細胞克隆性細胞克隆性 克隆性培養(yǎng)克隆性培養(yǎng) 1010-4-4成人的成人的ALLALL治療治療制定根

19、治性整體治療策略制定根治性整體治療策略： 充分評估病人的個體特點，如年齡、白血病充分評估病人的個體特點，如年齡、白血病 細胞形態(tài)學、動力學、免疫表型、染色體和細胞形態(tài)學、動力學、免疫表型、染色體和 癌基因異常表達等生物學特征，分析發(fā)病時癌基因異常表達等生物學特征，分析發(fā)病時 的高危因素；的高危因素； 合理地綜合利用合理地綜合利用現(xiàn)代化療現(xiàn)代化療、生物學治療生物學治療、造造 血干細胞移植血干細胞移植及及強有力的支持措施強有力的支持措施，發(fā)揮各發(fā)揮各 種治療殺傷白血病細胞的優(yōu)勢，避免和減少種治療殺傷白血病細胞的優(yōu)勢，避免和減少 各種毒副作用，使病人能最終長期生存。各種毒副作用，使病人能最終長期生存

20、。 成人的整體綜合成人的整體綜合ALLALL治療治療初診時對患者的評估和支持治療初診時對患者的評估和支持治療 造血細胞生長因子的應用造血細胞生長因子的應用成人成人ALLALL的化學治療的化學治療 誘導緩解治療誘導緩解治療 強化鞏固治療強化鞏固治療 維持治療維持治療“庇護所庇護所”白血病的防治白血病的防治難治與復發(fā)成人難治與復發(fā)成人ALLALL的治療的治療特殊難治成人特殊難治成人ALLALL的治療的治療造血干細胞移植造血干細胞移植成人成人ALLALL的細胞生物學治療的細胞生物學治療初診時對患者的評估和支持治療初診時對患者的評估和支持治療前瞻性、隨機性的臨床對照研究證實前瞻性、隨機性的臨床對照研究

21、證實G-CSFG-CSF和和GM-CFSGM-CFS對對ALLALL細胞并無刺激生長的作用，在外周血白細胞減少時細胞并無刺激生長的作用，在外周血白細胞減少時應用，有許多優(yōu)點：應用，有許多優(yōu)點：促進中性粒細胞的恢復，減促進中性粒細胞的恢復，減少化療后白細胞減少的程度及時間，保證患者能按期接少化療后白細胞減少的程度及時間，保證患者能按期接受化療，順利完成個體化治療的整體方案；受化療，順利完成個體化治療的整體方案；減少或減減少或減輕感染并發(fā)癥，縮短中性粒細胞減少性發(fā)熱的時間；輕感染并發(fā)癥，縮短中性粒細胞減少性發(fā)熱的時間；減少抗生素的應用，縮短住院日；減少抗生素的應用，縮短住院日；改善全身狀態(tài)，提改善

22、全身狀態(tài)，提高生活質量。高生活質量。 臨床還證實當化療方案結束時應用臨床還證實當化療方案結束時應用HGFHGF，它的優(yōu)點是有，它的優(yōu)點是有限的，限的，如果與化療同時應用，可能更有價值如果與化療同時應用，可能更有價值。感染、出血、貧血及代謝紊亂等及時有效治療感染、出血、貧血及代謝紊亂等及時有效治療造血細胞生長因子的應用造血細胞生長因子的應用GMALL-German Multicenter Study Grioup for Adult ALLMRC-Medical Research Council in UKCALGB-Cancer and Leukemia Group B-USAMemorial

23、 Sloan-Kettering Cancer Center-New YorkALL Verona Study, ItalyMDACC-M.D.Anderson Cancer Center, HoustonFred Hutchinson Caner Research Center, SeattleSFOP-French Pediatric Oncology Society, FranceBFM-Berlin-Frankfurt-Munster German group,GermenGroups Studing Adult ALLGMALLGMALL治療成人治療成人ALLALL的的06/9906

24、/99方案示圖方案示圖成人成人ALLALL的誘導緩解化學治療的誘導緩解化學治療VPVP方案方案 兒童兒童ALLALL的的CRCR率達率達80%-90%80%-90% 成人成人ALLALL的的CRCR率僅為率僅為36%-67%36%-67%VPVP方案中加任何一種蒽環(huán)類藥物方案中加任何一種蒽環(huán)類藥物 成人成人ALLALL的的CRCR率提高到率提高到70%-85%70%-85%VP+VP+左旋門冬酰胺酶（左旋門冬酰胺酶（AaseAase）方案）方案 不加不加DNRDNR治療成人治療成人ALLALL的療效，的療效， CRCR率僅率僅47%47% 加加DNRDNR的的CRCR率率83%83%標準誘導治

25、療為標準誘導治療為DOLPDOLP CRCR率達率達60%-90%60%-90%問題：問題：緩解期短、復發(fā)率高、長期存活率低緩解期短、復發(fā)率高、長期存活率低GMALL 01/8005/93 06/99GMALLGMALL治療成人治療成人ALLALL的誘導方案的誘導方案(01/81)(01/81) 藥藥 物物 劑劑 量量 時時 間（天間（天）前期用藥（對具有高白細胞的患者）前期用藥（對具有高白細胞的患者） 長春新堿長春新堿 2mg2mg，IV 1IV 1 潑尼松潑尼松 20mg20mg，tidtid，PO 1-7PO 1-7誘導誘導I I期期 長春新堿長春新堿 2mg2mg，IV 1IV 1，8

26、 8，1515，2222 潑尼松潑尼松 20mg20mg，tidtid，PO 1-28PO 1-28 柔紅霉素柔紅霉素 45mg/m45mg/m2 2，IV 1IV 1，8 8，1515，2222 L- L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 5000U/m5000U/m2 2，IV 15-28IV 15-28 甲氨喋呤甲氨喋呤 15mg15mg，IT 1IT 1誘導誘導IIII期期 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 1000mg/m1000mg/m2 2，IV 29IV 29，4343，5757 阿糖胞苷阿糖胞苷 75mg/m75mg/m2 2，IV 31-34, 38-41IV 31-34, 38-41 45-48,

27、52-55 45-48, 52-55 6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤 60mg/m60mg/m2 2，PO 29-57PO 29-57 甲氨喋呤甲氨喋呤 15mg15mg，IT 31IT 31，3838，4545，5252Hoelzer R,MD.2000 GMALLGMALL治療成人治療成人ALLALL的誘導方案的誘導方案(01/81)(01/81)Hoelzer R,MD.2000Cases: 384Age: 25 (15-65)CR: 74% 誘導死亡誘導死亡 11%誘導失敗誘導失敗: 15%中位緩解中位緩解: 24月月 CCR（10年）年）: 35%危險因素：危險因素： 年齡（年齡（ 35

28、歲）；歲）； 免疫表型免疫表型:(null-,muture B); WBC(300000/ l); 達達CR時間：（時間：（4wk)INTERNATIONAL APLLICATION OF GERMAN MULTICENTER STUDY GROUP FOR ADULT ALL PROTOCALSCountry Center Age(range) No. CR(%) LFS(%)Germany 33 25(15-65) 384 74 35Germany 48 27(5-65) 569 75 39Argentina 18 29(16-67) 145 78 34Austria 1 29(14-81

29、) 61 85 49France 9 31(17-68) 135 96 44Canada 1 31(17-68) 50 82 27Malaysia 1 24(15-69) 74 73 29HongKong 1 37(15-65) 39 87 43Gokbuget NC,Hoelzer D, 2000,Hemat Oncol Clin Nort Amer 6:1307Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterMA+G-CSF RegimenAre-C 3.0/m2.d, iv, 3hr, d1-5Mitoxantrone 80mg/m2 ,iv, d3G-CSF

30、 200 g/m2.d d7ANC5X109/LWeiss M, MD, 2001COMPARISON OF HIGH AM WITH TRANDITIONAL 4-DRUG REGIMEN AM 4-DRUGResults of treatmen (N=37) (N=78)Incidence of CR 84% 67%Deaths during induction 8% 8%Failure with resistant D 8% 25%Time to CR (day) 34 54CR by 5weeks 71% 29%Median survival (months) 20 15Cytogen

31、etic CR in Ph+ALL 100% 45%Weiss M, MD, 2001HIGH-DOSE ANTHRACYCLINE INDUCTION IN ADULT ALL ( DOLP) 5 年年DFS (%) PDNR 175mg/m2 in IR 55% 21mg/m2 .wk in IR 48% 175mg/m2 in IR L-asparaginase was anticipted Steroid dose was reduced HD-AreC was introduced in consolidation 2 cycles in younger than 50 yrs, 1

32、cyc in 50-60yrs, none in over 60yrs CNS radioprophylaxia 2.42.01.8 according to number of HD-AreC cycles HIGH-DOSE ANTHRACYCLINE INDUCTION IN ADULT ALL EFS 5 年年DFS (%) PALLVR589 (60 cases) 62% 0.01ALLVR74 (68 cases) 25%ALLVR589 (Ph-/?) 68% 0.001ALLVR589 (Ph+) 0Todeschini G,MD, Verona,Italy,2001善唯達善唯

33、達在成人在成人ALLALL中的作用中的作用: :從耐藥研究到臨床應用從耐藥研究到臨床應用R. Bassan R. Bassan 等等19961996年年血液病研究組血液病研究組Ospedali RiunitiOspedali Riuniti意大利意大利Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97目的目的: :體外測試善唯達在CEM*/CEM-VBL+細胞系中的量效關系對比ALL治療中善唯達及阿霉素的療效試驗目的與背景試驗目的與背景背景背景: :蒽環(huán)類藥聯(lián)合應用皮質類固醇、左旋門冬酰胺酶以及長春新堿可以提高ALL完全緩解率，并縮短達到完全緩解的時

34、間作為蒽環(huán)類藥的最有效且最新一代產品，善唯達更加提高了ALL的完全緩解率*CEM細胞系是人類淋巴細胞性白血病細胞。+CEM/VLB細胞系為用長春花堿對CEM細胞進行誘導的MDR細胞。Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97IDAIDA聯(lián)合聯(lián)合CsACsA后，在后，在CEM-VBLCEM-VBL的細胞的細胞內留置率顯著提高內留置率顯著提高其中CsA為1.5l/mlIDA100ng/ml+CsAIDA100ng/mlDNR400ng/ml+CsADNR400ng/mlIDA50ng/ml+CsAIDA50ng/mlDNR200ng/ml+CsA

35、DNR200ng/ml時間（分鐘）胞內留置率增至提高10080604020306090120150180最后注射熒光檢測胞內藥物留置率（%）Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97其中CsA為1.5l/mlIDA100ng/mlIDA50ng/mlDNR200ng/mlDNR400ng/mlIDAIDA聯(lián)合聯(lián)合CsACsA在在CEM-VBLCEM-VBL中的中的細胞毒性作用接近飽和細胞毒性作用接近飽和10080604020CEM-VBLCEM-VBLCEM-VBL+CsACEM-VBL+CsACEMCEM細胞毒性指數(shù)（%）90Leukemi

36、a and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97化療方案與患者分組化療方案與患者分組藥物傳統(tǒng)方案（OLAP）IVAP方案蒽環(huán)類藥mg/m2 （天）阿霉素阿霉素 30（1，15）善唯達善唯達 10（2，3）長春新堿總量mg（天）2（1，15）2（1，8）左旋門冬酰胺酶IU/m2 （天）10103 （1-14）10103 （8-14）潑尼松mg/m2 （天）40（持續(xù)用藥至完全緩解）40（持續(xù)用藥至完全緩解）氨甲喋呤12.5mg第2天用藥12.5mg第2天用藥G-CSF（皮下）-5g/kg/d 15天-結束(晚);4天-結束(早)分組分組: :傳統(tǒng)方案（OLAP）治

37、療組 N=148 IVAP方案治療組 N=173方案方案: :Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97IVAPIVAP與與OPALOPAL方案完全緩解率相同方案完全緩解率相同81%81%83%83%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%IVAPIVAPOPALOPAL完全緩解率(%)N=173N=148P=NSP=NSLeukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97中位中位CR時間時間23天天中位中位CR時間時間23天天4%4%11%11%0%0%2%2%4%4

38、%6%6%8%8%10%10%12%12%IVAPIVAPOPALOPAL難治率 （%）N=173N=148P=0.033IVAPIVAP方案具有更低的方案具有更低的難治（難治（RefractoryRefractory）率）率Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97盡早使用盡早使用G-CSFG-CSF可以可以 減少骨髓抑制的時間減少骨髓抑制的時間, ,減少并發(fā)癥減少并發(fā)癥善唯達治療ALL期間使用G-CSF不同時間的骨髓抑制中位天數(shù)17179 90 02 24 46 68 810101212141416161818晚用G - CSF晚用G -

39、 CSF早用G - CSF早用G - CSFANC0.5ANC0.5 10109 9/l/l（天）（天）P0.001P50%,其細胞殺傷毒性在90%以上善唯達是一種對臨床成人急性淋巴細胞白血病治療非常有效的藥物，誘導緩解率，難治率低 善唯達治療中出現(xiàn)的骨髓抑制現(xiàn)象，可以通過盡早使用G-CSF縮短骨髓抑制的時間以及減少感染的機會Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97善唯達善唯達代謝產物血藥濃度可代謝產物血藥濃度可 短期（短期（4 4天）到達平穩(wěn)狀態(tài)天）到達平穩(wěn)狀態(tài)虛線表示的是根據(jù)第三天檢測到的血藥濃度而推測出第一、二天的血藥濃度醇化去甲氧柔

40、紅霉素平均平均血藥濃度是善唯達的倍血藥濃度（ng/ml）首次用藥后的時間100.00.21000.00hr24hr48hr72hr96hr善唯達醇化去甲氧柔紅霉素善唯達善唯達與醇化去甲氧柔紅霉素血藥濃度曲線與醇化去甲氧柔紅霉素血藥濃度曲線 善唯達12.5mg/m2患者組 (每天1次3天,每3周重復)Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528善唯達善唯達代謝產物血藥濃度可代謝產物血藥濃度可長期（長期（1818天）保持相對平穩(wěn)天）保持相對平穩(wěn)血藥濃度（ng/ml）100.010.01.00.10d d6d d12d d18d d首次用藥后的時間善唯達醇化去甲氧柔紅霉

41、素善唯達善唯達與醇化去甲氧柔紅霉素血藥濃度曲線與醇化去甲氧柔紅霉素血藥濃度曲線善唯達10mg/m2患者組 (每周1次,共3周)Cancer Research, Vol 50（20） 6525-65289.50%95%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%善唯達醇化去甲氧柔紅霉素用藥用藥18-3018-30小時后，患者腦脊液中去甲氧柔紅霉素小時后，患者腦脊液中去甲氧柔紅霉素/ /醇的檢出率醇的檢出率N=21善唯達善唯達代謝產物可以透過血腦屏障代謝產物可以透過血腦屏障 Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528患者百分比(%)各患者

42、醇化去甲氧柔紅霉素在各患者醇化去甲氧柔紅霉素在CSFCSF內的濃度內的濃度0 00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.215152020252530303535醇化去甲氧柔紅霉素濃度（ng/ml）初次用藥后時間（小時）腦脊液中善唯達腦脊液中善唯達代謝產物可達到有效濃度代謝產物可達到有效濃度 10.0mg/m2每周1次，共3周12.5mg/m2每天1次3天，每3周重復Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528抗白血病細胞的有效濃度 0.5-1.0ng/ml0.50.510.0mg/m2組平均濃度0.51ng/ml12.5mg/m2組

43、平均濃度0.57ng/mlGIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy1988-1994, Blood 2002,99:863-871PrephesePDN20-60mg/m2dInduction IVDAsPCyCRNRSalvageHDAraC+Mit+PNDInduction IIV+Mit+Ara-CIntensificationL+VAMPx3VM26+Ara-CMaintenance6MP+MTXVCR+PDNpulsesConsolidationA:Cy+Ara-CB:VDPC:VMitPD:Vm26+Ara-CE:L+VAMPMaintena

44、nce6MP+MTXVCR+PDNpulsesx3GIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy1988-1994, Blood 2002,99:863-871Cases 794 (778eligible) ; Median age 27.5(12-60);Median follow-up 7.3 years;B-ALL 0.73;T-ALL 0.22;+M markers 0.18Ph+ 0.22 (47/216)Response to pre- PDN65%CR 82%Resistant 11%Induction death 7%Annino L,et a

45、lGIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy1988-1994, Blood 2002,99:863-871Significant factor for predicting OS,DFS,and CCR Risk ratio PSurvival Age 1.018 0.0001 PDNresp 1.632 0.0001CCR WBC 1.000 0.0007 PDNresp 1.495 0.0044DFS Age 1.009 0.0343 WBC 1.000 0.0029 PDNresp 1.491 0.0028HYPER-CVAD REGIMEN IN

46、 ADULT ALLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC強化治療方案強化治療方案 Hyper-CVAD方案（方案（1，3，5，7周期的用藥）周期的用藥）： （）（）環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺,300mg/m,300mg/m2 2 IV IV（ 3h 3h ），），1/12h,d1-31/12h,d1-3， （）美司鈉（）美司鈉( (Mesna),300mg/m,300mg/m2 2 IV IV（與（與CTXCTX同時給藥，并同時給藥，并 持續(xù)持續(xù) 9h9h），）， （）長春新堿（）長春新堿,2mg IV,d1,d4,2mg IV,d1,d4， （）阿霉素（

47、）阿霉素,50mg/m,50mg/m2 2 IV,d4 IV,d4， （）地塞米松（）地塞米松(Dex),40mg/d, d1-4,d11-14(Dex),40mg/d, d1-4,d11-14。 MTX/HIDAC(MTX/HIDAC(高劑量高劑量Are-C)(Are-C)(，周期的用藥，周期的用藥) )： （）氨甲喋呤（）氨甲喋呤,200mg/m,200mg/m2 2 ，IVIV（ 2h 2h ），隨后），隨后800mg/m800mg/m2 2 ， IVIV（ 24h 24h ），），d1d1， （）亞葉酸（）亞葉酸(CF),15mg 1/6h x 8(CF),15mg 1/6h x 8次

48、，在次，在MTXMTX注射完后注射完后2424小小 時內應用，時內應用， （）阿糖胞嘧啶（）阿糖胞嘧啶(Ara-C),3g/m(Ara-C),3g/m2 2 ，IVIV（ 2h 2h ），），1/12h,d2-31/12h,d2-3， （）（）甲基強的松龍甲基強的松龍,50mg ,50mg ，IV 2/dIV 2/d，d1-3d1-3。 中樞神經系統(tǒng)的預防治中樞神經系統(tǒng)的預防治：（）氨甲喋呤，（）氨甲喋呤，12mg12mg， ITIT，每療程，每療程d2d2，（）阿糖胞嘧啶，（）阿糖胞嘧啶，100mg100mg， IT, IT, 每療程每療程d8d8，（）對中樞神經系統(tǒng)疾病的高危患者應用髓內注

49、射（）對中樞神經系統(tǒng)疾病的高危患者應用髓內注射1616次，次， 對低危患者次，一般患者接受治療次。對低危患者次，一般患者接受治療次。抗生素的防治抗生素的防治：（）環(huán)丙沙星（）環(huán)丙沙星, , 口服口服 500mg,1/d, 500mg,1/d, 或左氟沙星或左氟沙星, , 口服口服500mg,1/d500mg,1/d，（）氟康唑，（）氟康唑， 口服口服200mg,1/d200mg,1/d，（）無環(huán)鳥苷（）無環(huán)鳥苷, ,口服口服200mg,2/d,200mg,2/d,或伐昔洛韋或伐昔洛韋, ,口服口服500mg,1/d500mg,1/d。 HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT A

50、LLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC藥物劑量的調整藥物劑量的調整：（）如血清總膽紅素（）如血清總膽紅素2mg/dl2mg/dl，VCRVCR減少至減少至1mg,1mg,（）如血清總膽紅素為（）如血清總膽紅素為2-3mg/dl, 2-3mg/dl, 阿霉素劑量減少阿霉素劑量減少25%,25%,如果為如果為 3-4mg/dl,3-4mg/dl,劑量減劑量減 少少50%,50%,如總膽紅素大于如總膽紅素大于4mg/dl,4mg/dl,劑量減少劑量減少75%,75%,（）如肌酐在（）如肌酐在1.5-2.0mg/dl1.5-2.0mg/dl之間，之間，

51、MTXMTX劑量減少劑量減少20%,20%,如大于如大于2.0mg/dl,2.0mg/dl, MTX MTX劑量減少劑量減少50%,50%,（）（）HIDAC在如下任一種情況下減少至在如下任一種情況下減少至1g/m2：60歲以上的老年患者；歲以上的老年患者； 血肌酐血肌酐2mg/100ml；輸注輸注MTXMTX后血液濃度后血液濃度20umol/L;20umol/L;（）在（）在MTX/HIDACMTX/HIDAC療程（第療程（第4,6,84,6,8周期）中，如發(fā)生反復嚴重的毒性反周期）中，如發(fā)生反復嚴重的毒性反 應，則要將藥物劑量減少應，則要將藥物劑量減少25%25%至至33%33%，其中，其

52、中MTXMTX減少為減少為750mg/m750mg/m2 2, ,然后然后 為為500mg/m500mg/m2 2；最后減少至；最后減少至250mg/m250mg/m2 2；HIDACHIDAC減少為減少為2g/m2g/m2 2，然后為，然后為 1.5g/m1.5g/m2 2；最后至；最后至1g/m1g/m2 2。HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC、維持治療、維持治療 POMPPOMP方案治療方案治療： （）（）6-巰嘌呤巰嘌呤(6-MP),50mg (6-MP),50mg 口服（空

53、腹），口服（空腹），3/d;3/d; （）氨甲喋呤（）氨甲喋呤(MTX),20mg/m(MTX),20mg/m2 2 口服口服,1/,1/周周; ; （）長春新堿（）長春新堿(VCR),2mg IV,1/(VCR),2mg IV,1/月；月； （）強的松（）強的松(Pred)(Pred)，200mg/d, 5/200mg/d, 5/月，首次與月，首次與VCRVCR聯(lián)合應用；聯(lián)合應用； 按照腫瘤細胞免疫表型幾何行維持治療：按照腫瘤細胞免疫表型幾何行維持治療： PhPh染色體陽性染色體陽性ALL ALL 成熟成熟B-ALL B-ALL 其它其它ALLALL 異基因造血干細胞異基因造血干細胞 不維持

54、治療不維持治療 POMPPOMP維持維持2 2年年 移植或移植或IFN+Are-C IFN+Are-C 維持維持2 2年年HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACCHYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC204例的結果（中位隨訪例的結果（中位隨訪40，4-83月）月）CR 185（91%）例；）例； 7（3%）耐藥；）耐藥； 12（6%）例）例TRD達達CR中位中位21天；天； 151（

55、81%）例一療程）例一療程CR；34（18%）例二療程后）例二療程后CR；死亡原因：霉菌感染死亡原因：霉菌感染4例，細菌感染例，細菌感染8例，出血例，出血3例；例；96（47%）例存活，其中）例存活，其中41%CCR1；5年存活率年存活率39%，中位存活，中位存活35月。月。118例接受例接受POMP維持治療：維持治療： 60例口服例口服POMP； 58例靜脈例靜脈POMP；3年年CR率率 52% 63%3年存活率年存活率 70% 62%HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALLHyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACCALL亞型結

56、果：亞型結果：24例例T-ALL 全部全部CR，5年年CR47%，5年存活年存活43%；29/32（91%）例）例Ph+ALL達達CR，5年存活年存活7%；進一步的改進：進一步的改進：對對60歲老年患者提供歲老年患者提供LAFR；誘導方案中加大蒽環(huán)類藥物劑量誘導方案中加大蒽環(huán)類藥物劑量成熟成熟B-ALL加用美羅華（加用美羅華（Rituximab);對對Ph+ALL加用格列衛(wèi)（加用格列衛(wèi)（STI571）；）；加加IT（6次，次，1200cGy)放置放置CNL加用加用CAMPATH-1HUKALL 12/ECOG E2993 Trial (Durrant IJ,et al 2000)成人成人ALLALL中約中約20%Pht20%Pht（9;229;22）(q34;q11)(q34;q11)染色染色體陽性。體陽性。 90%90%兒童兒童ALLALL表達表達p190p190蛋白，而蛋白，而25%-50