1、基因與用新用藥時代 科學(xué)的發(fā)展讓許多不可能變?yōu)榱丝赡埽试碌强眨瑵摵Ｓ锡垺Ｈ缃裎覀兩磉叧涑庵T多高科技的元素，基因一一DNA更是這其中耀眼的明星。日常我們聽到的轉(zhuǎn)基因大豆、轉(zhuǎn)基 因動物、DNA眼霜。這些看似高科技外衣下的產(chǎn)品，使我們越來越習(xí)慣于聽說基因的消息， 那基因DNA到底離我們有多遠呢？ 平日老百姓生活最普通的一部分，感冒發(fā)燒，到醫(yī)院拿點藥，或者干脆自己到藥店買點 兒藥。好了也便好了，不好只能歸咎于“病毒性的”。遇到大病，醫(yī)生幵藥也是按照常 規(guī)處方，摸著石頭過河。患者更是糊里糊涂，聽大夫的便是。至于好不好，好到什么程 度，那只能說個人差異了。豈不知，這差異就體現(xiàn)在基因上，而這吃藥也是有講

2、究的。我們的基因決定了我們吃什 么藥管用，吃什么藥不管用。正確合理的用藥是未來個體化醫(yī)療的重要組成部分。據(jù)世 界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球死亡患者中， 1/3 是死于不合理用藥，而非死于自然疾病本身 “基因指導(dǎo)用藥” 這個概念并不等同于一般意義上的“抗生素耐藥”。 后者是針對侵害 人體的細菌而言，抗生素是一類能夠破壞細菌生理結(jié)構(gòu)或生長代謝的物質(zhì)。細菌通過不斷的優(yōu)勝劣汰以抗拒抗生素對它們的殺滅， 導(dǎo)致耐藥菌株隊伍不斷壯大，這 導(dǎo)致了細菌耐藥性的出現(xiàn)，并且這種耐藥形勢在抗生素濫用的情況下不斷惡化，以至于 出現(xiàn)了 “超級病菌”。“基因指導(dǎo)用藥”則是針對我們每個人先天的遺傳基因而言，在一般情況下，基因是伴 隨

3、我們一生不變的，上面提到醫(yī)生常規(guī)用藥，同樣的病、同樣劑量的藥，不同患者服用 后療效可能大相徑庭，比如：高血壓，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有高血壓病人約 2 億。高 血壓是心肌梗死、腦卒中發(fā)病的重要危險因素，高血壓每年在全球造成的死亡超過 700 萬人，也就是每分鐘約有 13 個人因高血壓而與世長辭。很多高 血壓患者有過用藥、療 效不佳、換藥的經(jīng)歷。為什么同是高血壓，同樣的藥卻結(jié)果不一樣呢？答案是：基因。 基因決定了一個人吃何種藥有效、吃何沖藥無效，甚至有不良反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有研究表明，部分抗高血壓的藥物降壓療效及不良反應(yīng)的個體差異主要是因 為相關(guān)藥物的代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體的基因多態(tài)性所致。臨床常用抗高血

4、壓藥物包括利 尿劑、 13- 受體阻滯劑（如美托洛爾、卡維地洛等）、鈣離子拮抗劑、 血管緊張素轉(zhuǎn)換 酶抑制劑（ACE-I）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB等，其中大部分抗高血壓藥物可能 因 為基因多態(tài)性差異，致使 不同患者個體間出現(xiàn)降壓效 應(yīng)的差異。患者當發(fā)現(xiàn)患上高血壓時，應(yīng)到相關(guān)醫(yī)院咨詢，醫(yī)生幵具化驗單檢測上述基因，并在醫(yī) 生指導(dǎo)下合理選擇藥物， 進行有針對性的用藥， 以免貽誤病情或造成不 必要的經(jīng)濟損失。另一個重要的基因指導(dǎo)藥物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心絞痛的治療及預(yù)防，主要通過生成一氧化氮（NO而起血管擴張作用。ALDH2 （線粒體乙醛脫氫酶2）是使硝酸甘油生成NO的關(guān)鍵酶。攜帶AL

5、DH2rs671突變基因的個體，即 WM（GA）和MMAA）的患者， 乙醛脫氫酶的活性低，會使硝酸甘油在體內(nèi)生成NO的效率下降。中國漢族人群中攜帯該突變的比例在 25%左右。對于該基因有突變的患者， 含服硝酸甘油的效果較差， 不應(yīng)該把 硝酸甘油片當作救命藥品。因此對于有心絞痛或心肌梗死病史的病人應(yīng)首先檢測 ALDH2 的基因型，提前預(yù)知含服硝酸甘油是否有效，以預(yù)備其他急救藥物。除了上面提到的心血管相關(guān)藥物外，包括神經(jīng)科常用藥物卡馬西平，該藥的嚴重不良反 應(yīng)是會引起危險的甚至致命的皮膚反應(yīng) （史蒂文斯 -約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死溶解 癥），尤其在含人白細胞抗原等位基因 HLA-B* 1502

6、的患者中更容易發(fā)生。 2007年12 月12日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布關(guān)于卡馬西平的安全性信息：攜帶HLA-B * 1502基因的患者在開始使用卡馬西平治療之前，應(yīng)進行HLA-B*1502等位基因檢測，如檢測結(jié)果呈陽性，則不宜使用卡馬西平。在中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律 賓和臺灣省部分地區(qū)， 10%?15%或更多的患者可能攜帶 HLA-B*1502。未來的個體化用藥是一個因人而異、量體裁衣的用藥時代，非遺傳因素（年齡、性別、 身高、環(huán)境）和遺傳因 素（基因）的綜合考量帯給我們的是一場用藥的變革，是人們對 于用藥的一種認知變革，病人不再是盲目的服藥，醫(yī)生也不再是常規(guī)的幵

7、處方。醫(yī)生在 幵處方前首先為病人進行相關(guān)藥物基因的檢測， 然后根據(jù)基因型給病人開具更 合理準確 的用藥方案。這樣既減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，避免了不必要的醫(yī)療支出，又能讓患 者在最快時間內(nèi) 用最少錢得到最有效的治療。編后：基因檢測指導(dǎo)用藥代表著未來個體化醫(yī)療的發(fā)展方向，讓我們張開臂膀迎接新的 用藥時代的到來！藥物在治療疾病的同時，也存在著不良反應(yīng)。在美國，即使合理使用治療藥物，每年仍 有 200萬以上的住院患者 （占總住院患者的 67）出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，其中死亡人數(shù)約 為 10 萬（占總住院患者的 03），由于藥物不良反應(yīng)而死亡的人數(shù)列于各種原因死亡人 數(shù)的第 5位。在上述不良反應(yīng)中，其中部分

8、原因源于人體遺傳基因的多態(tài)性。通過檢測 藥物相關(guān)基因，可了解基因多態(tài)性與臨床用藥中產(chǎn)生的無效或不良反應(yīng)的關(guān)系。本文就 近年來藥物相關(guān)基因檢測方面的研究與臨床藥物效應(yīng)的關(guān)系進行了綜述。1、藥物作用與相關(guān)基因檢測的關(guān)系藥物進入機體經(jīng)歷吸收、分布、代謝和消除 4個過程后排出體外。進入體內(nèi)的藥物與其 相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶、藥物作用靶點相互作用，完成藥物的代謝和藥效動 力學(xué)過程。編碼這些代謝酶和靶點蛋白的基因和藥物效應(yīng)密切相關(guān)， 稱為藥物相關(guān)基因 這些基因發(fā)生變異，如基因缺失、單核酸多態(tài)性或基因重復(fù)等分子改變就可引起在藥物 代謝酶、藥物作用靶點和藥物轉(zhuǎn)運蛋白水平發(fā)生藥物反應(yīng)的遺傳差異，從而導(dǎo)致

9、藥物在 機體內(nèi)的代謝和藥效發(fā)生改變，影響到藥物的治療效果，甚至產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，這是 基因多態(tài)性造成的藥物反應(yīng)個體差異。人體內(nèi)有許多基因，每個基因都存在一系列的突變，單一基因的突變對藥物作用的效應(yīng) 有影響，因而能使藥物對患者產(chǎn)生有利、有害、甚至致命的反應(yīng)。如HLA-B*1502基因與抗癲癇藥物卡馬西平的不良反應(yīng)“史一約綜合征”有密切關(guān)系。另有報道將基因檢測用 于指導(dǎo)華法林的最佳使用劑量，由于患者對華法林的劑量反應(yīng)個體差異很大，其中造成 出血不良反應(yīng)的部分原因在于 CYP2C和VKORC基因變異。研究發(fā)現(xiàn)。攜帶其中至少 1 種基因變異的患者對華法林的反應(yīng)更加敏感，因此美國FDA已經(jīng)批準修改華法林

10、使用說明書，進行基因分型以指導(dǎo)華法林起始和維持治療的最佳劑量。遺傳基因多態(tài)性的存在可能是導(dǎo)致藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個體間差異的原因，因此預(yù)測藥物療效與不良反應(yīng)的藥物相關(guān)基因檢測可使臨床醫(yī)生根據(jù)患者的個體化基因來 確定藥物種類及劑量， 從而提高用藥的有效性和安全性， 并減少藥物治療的費用和風(fēng)險2、藥物相關(guān)基因檢測的方法及適合人群 21 藥物相關(guān)基因檢測的方法 隨著人類基因組計劃的順利完成，以及后基因組各項計 劃的開展和進行。通過藥物相關(guān)基因的篩選和探針設(shè)計，以及臨床驗證，已經(jīng)證實了藥 物相關(guān)基因檢測的可行性。目前常用的鑒定遺傳變異的基因檢測技術(shù)有：傳統(tǒng)技術(shù)有高效的DNA測定手段如凝膠電泳，包

11、括聚合酶鏈反應(yīng)、等位基因特異的擴增、熒光染色高通量基因檢測等，利用這些 技術(shù)可檢測一些與藥物作用的靶點或與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。當前國 際權(quán)威數(shù)據(jù)庫承認的基因（SNP插入/缺失等）檢測技術(shù)包括：DNA測序、基因芯片、Taq Man探針技術(shù)、單堿基延伸技術(shù)、鏈接酶擴增技術(shù)、單鏈變性凝膠電泳技術(shù)、限制性內(nèi)切 酶多態(tài)分析技術(shù)等。近幾年發(fā)展起來的以高度并行性、高通量、微型化和自動化為特點 的基因芯片技術(shù)及質(zhì)譜分析作為基因檢測的最新技術(shù)開始應(yīng)用于藥物基因組學(xué)研究。目前，個體化藥物治療的基因診斷芯片已經(jīng)出現(xiàn)。2004年12月，美國FDA批準“ Amplichip 細胞色素P450基因分型試驗

12、”的個體化治療基因型診斷芯片應(yīng)用于臨床。我國中 南大學(xué)臨床藥理研究所 2003年開始研制個體化藥物治療基因型診斷產(chǎn)品， 現(xiàn)已在高血壓 患者的藥物治療相關(guān)基因檢測中應(yīng)用。該產(chǎn)品是可檢測多個藥物代謝酶及受體的基因突 變點，并據(jù)此開發(fā)出指導(dǎo)個體化用藥的基因芯片，只需患者2mL血液，便能夠在8h內(nèi)得到結(jié)果，并配合專用軟件，向臨床醫(yī)生提供明確建議，醫(yī)生可以根據(jù)患者個體基因型在 用藥前選擇藥物及調(diào)整劑量。該研究所還建立了國內(nèi)首家根據(jù)基因型用藥的藥物治療咨 詢中心，在我國率先啟動了基因?qū)騻€體化藥物治療。22 藥物相關(guān)基因檢測的適合人群 通常需要長期甚至終身接受某種藥物治療的患者 （如 心血管藥物、精神病藥

13、物、消化道藥物、抗病毒藥物 ） ；有過嚴重藥物不良反應(yīng)史或家族 成員中有過藥物不良反應(yīng)的人；同時接受多種藥物治療的患者；經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患 者；使用某種藥物效果一直不理想。病情控制不穩(wěn)定的患者；某些特殊人群：兒童和老 年人等適合作藥物相關(guān)基因檢測。3 藥物相關(guān)基因檢測對臨床合理用藥的指導(dǎo)意義31 藥物治療作用敏感性與藥物相關(guān)基因檢測 藥物靶點基因的多態(tài)性與藥物的作用密 切相關(guān)，已發(fā)現(xiàn) 25 種以上藥物靶蛋白的基因多態(tài)性影響藥物效應(yīng)。Enans等研究出有3種多態(tài)性類型(Argl6Gly、Gln27Glu、Thrl6411e)可改變 陶-腎上腺 素受體功能。具有16Gly多態(tài)性的哮喘患者，比具有

14、16Arg的患者對支氣管擴張藥沙丁 胺醇介導(dǎo)的受體下調(diào)脫敏感增加。 與16Gly純合子相比，16Arg純合子和16Arg雜合子對 沙丁胺醇的反應(yīng)性分別高5倍和2倍。在P450酶系中，F(xiàn)uruta等研究證實奧美拉唑的藥 動學(xué)和藥效學(xué)與CYP2C19勺基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2W CYP2C19*3變 異的患者。 其奧美拉唑的血漿濃度較高， 藥理作用較強。 具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的患者與純合子變異的患者相比，需要較高劑量的奧美拉唑才能起效， 符合基因劑量效應(yīng)。在癌癥治療方面：金沅武等采用限制性片段長度多態(tài)性一聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR-RFLP方法檢測16

15、2例接受鉑類藥物化療的晚期非小細胞肺癌患者的DNA修復(fù)基因XPD和XRCCl的基因多態(tài)性，比較不同基因型對化療敏感性的影響。攜帶Asn/ Asn基因型患者的化療失敗風(fēng)險是至少攜帶一個 Asp等位基因(Asp/Asp和Asp/Asn基因型)個體的3倍，而攜 帶Arg/Arg基因型患者的化療失敗風(fēng)險是至少攜帶一個Trp等位基因(Arg /Trp和Trp/Trp基因型)個體的2倍，二者聯(lián)合多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，攜帶 Asp/Asp和Arg/Trp基因 型的患者化療有效率最高，提示 DNA修復(fù)基因多態(tài)性可以預(yù)測晚期非小細胞肺癌患者對 鉑類藥物的化療敏感性。史美祺等報道 XRCC基因多態(tài)性與晚期肺癌對鉑類藥物

16、為基礎(chǔ) 的化療敏感性相關(guān)，檢測XRCC 基因型可以預(yù)測晚期肺癌化療的敏感性；陸建偉等報道 MTHFRS因C677TA1298C基因型多態(tài)性可以預(yù)測以氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)化療方案治療 晚期消化道癌的療效和毒性。 此類研究表明檢測癌癥患者的基因型具有較好的臨床意義。在咼血壓治療方面：陳改玲等研究了緩激肽B2受體基因啟動子一 58T/C等位基因在原 發(fā)性高血壓患者中的分布頻率及其多態(tài)性與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)降壓療效之間的關(guān)系。選擇283例12級原發(fā)性高血壓患者，給予ACEI咪達普利或貝那普利治療6 周，觀察降壓療效。采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)方法檢測

17、緩激肽 B2受體基因型。發(fā)現(xiàn)該研究中3種基因型頻率分別為CC26.5%,TC61.5%,TT 12.0%， 等位基因頻率為C，T 0 ACEI治療后，CC TC和TT組收縮壓下降值分別為(10. 911. 8)lmmHg， (15. 910. 7)mmH，g (15. 113. 2)mmH；g 舒張壓下降值分 別為(8. 7土6. 0)mmH，g (8. 95. 9)mmH，g (11. 25. 5)mmH，g 3組之間比較均有統(tǒng) 計學(xué)差異(Pvo. 01)。因此得出結(jié)論，緩激肽 B2受體基因啟動子一 58T/C多態(tài)性與原 發(fā)性高血壓患者ACEI降壓療效相關(guān)。攜帶T等位基因的患者血壓下降幅度較

18、大。于運福 等報道緩激肽Bl受體1098A/G多態(tài)性與原發(fā)性女性高血壓患者服用 ACEI類藥物的收縮 壓降低相關(guān)。攜帶G等位基因的患者卡托普利降壓療效優(yōu)于野生型攜帶者；吳壽嶺等報 道a內(nèi)收蛋白基因多態(tài)性與氫氯噻嗪的降壓療效相關(guān)，TT基因型患者的降壓療效最顯著。 以上研究結(jié)果表明，在高血壓患者治療中，根據(jù)不同的基因型選擇不同的降壓藥可以取 得良好的降壓效果。還有許多心血管病治療藥物，如地高辛、抗凝藥、抗心律失常藥、調(diào)脂藥等，個體有效 治療劑量存在相當大的差異，藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性是產(chǎn)生這些差異的主要原因之一。 Mulder等研究分析了 88名高脂血癥患者CYP2D基因型和辛伐他汀降脂作用以及不良

19、反 應(yīng)發(fā)生的關(guān)系，攜帶CYP2D(缺陷性等位基因患者每毫克辛伐他汀降低血清膽固醇的作用 是野生型純合子的 2倍，而攜帶重復(fù)等位基因患者每毫克辛伐他汀降低血清膽固醇的作 用僅為野生型純合子的 110。5 位攜帶 2個缺陷性等位基因的患者中有 4 位發(fā)生嚴重不 良反應(yīng)而停藥， 28例攜帶 1個缺陷性等位基因的患者中有 13 例由于不良反應(yīng)而停藥。 該 研究說明，CYP2D6勺基因型可以幫助預(yù)測辛伐他汀的療效和不良反應(yīng)。研究表明，通過檢測對藥物治療作用具有敏感性或抵抗性的患病人群的基因，可作為同 病種不同患者用藥時的參考指標。32 藥物不良反應(yīng)與藥物相關(guān)基因檢測藥物不良反應(yīng)與藥物基因多態(tài)性相關(guān)。目前

20、已先后發(fā)現(xiàn)多種藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，這些代謝酶包括細胞色素P450氧化酶CYP2D、CYP2C19 CYP2C9 N乙酰基轉(zhuǎn)移酶2、巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶等。同時，P糖蛋白、有機陰離 子轉(zhuǎn)運蛋白0ATP2C等轉(zhuǎn)運體以及5一羥色胺受體等對藥物臨床治療具有顯著影響的多態(tài) 性變異及其機制也被陸續(xù)闡明。Phillips 等進行了一項對比研究，發(fā)現(xiàn)在常引起不良反應(yīng)的 27 種藥物中 59的藥物是 由一種或一種以上呈多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝 (發(fā)生在代謝酶活性下降或失活的慢代 謝者)，說明藥物不良反應(yīng)確實與代謝酶基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)。人體肝臟中藥物代謝主要的 CYP異構(gòu)體有CYP1A2 CYP2C、CYP2C1、C

21、YP2D僑口 CYP3A4除每種 CYP表達各不相同 外，某些CYPs的表達是多態(tài)酶，女口 CYP2C9CYP2C1和CYP2D6人體中各種多態(tài)酶對藥 物代謝有顯著差異，可使部分人群治療無效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。CYP2C19與 CYP2D6相比,CYP2C1代謝藥物種類雖少但臨床較為常用。CYIP2C19代謝的心血管藥物有普萘洛爾、美托洛爾、普羅帕酮、沙坦類降壓藥等，CYP2C1多態(tài)性引起的藥物代謝差異在亞洲人所 占比例為 1823，而西方人僅占 215。目前至少已確定 6種有缺陷的等位基因， 其中CYP2C1932(681GA) CYP2C1933(636 GA分別造成錯誤的剪切位點和過早的終止

22、 密碼子，是 2種最常見的缺陷型等位基因。具有這種基因型的患者，服用上述藥物時， 酶的失活會導(dǎo)致血藥濃度過高，從而增強藥物不良反應(yīng)。還有研究表明，HTR2(基因啟動 區(qū)一 759C/T單核酸置換多態(tài)性與抗精神病藥物利培酮或氯丙嗪治療導(dǎo)致漢族精神分裂 癥患者體質(zhì)量增加相關(guān)聯(lián)，而一 759C/ T單核酸置換是防治和限制體質(zhì)量增加的基因保 護因素；瘦素基因啟動子區(qū)一 2548G/A多態(tài)性可能與長期使用抗精神病藥物的精神分裂 患者發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)；拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用，但長時間服用可 引起乙型肝炎病毒發(fā)生基因突變，影響治療效果。研究結(jié)果提示，如果能對患者先進行藥物相關(guān)基因檢測，再開處

23、方，就可對患者實施個 體優(yōu)化治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。33 致病基因多態(tài)性與藥物相關(guān)基因檢測與疾病發(fā)生有關(guān)的基因多態(tài)性對藥物效應(yīng)也有影響，如載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性和老年性滯呆(AD)患者對膽堿脂酶抑制劑他克林 治療的反應(yīng)相關(guān)。ApoE在不同類型細胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)中起重要作用，人類 ApoE為多態(tài)蛋白。ApoE4與散發(fā)性和遲發(fā)性AD相關(guān)。且在具有膽堿能功能障礙的 AD患 者中有重要作用，因而攜帶ApoE4的AD患者以膽堿脂酶抑制劑治療時效果比 ApoE4陰性 的AD患者差。與疾病相關(guān)的代謝酶基因多態(tài)性可引起藥物代謝能力改變，如果患者存在 與所患疾病相關(guān)的藥物代謝酶基因多態(tài)性，

24、那么相應(yīng)的藥物代謝能力受到了影響，在臨 床上應(yīng)注意劑量的調(diào)整。疾病狀態(tài)下參與藥物I相代謝的人干細胞色素P450活性和基因 表達可有顯著改變，多數(shù)情況呈下調(diào)狀態(tài)，能引起藥物清除減慢和不良反應(yīng)的發(fā)生，少 數(shù)情況呈上調(diào)狀態(tài)。藥物U相代謝酶的活性也可改變。34 藥物的相互作用與藥物相關(guān)基因檢測在聯(lián)合用藥時，某些藥物的代謝途徑可能受到相同CYP異構(gòu)酶的催化，影響聯(lián)合用藥的藥物代謝，或使藥物的藥動學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變， 產(chǎn)生不良反應(yīng)，或使治療失敗。劉昭前等研究結(jié)果表明，CYP2C1和CYP2C是催化氟西汀N-去甲基代謝的主要CYF酶，而CYP2C1和CYP3A4是催化氟西汀0-脫烷基代謝的主 要CYF酶；進一步的研究還證明，CYP2C19多態(tài)性對氟西汀體內(nèi)N-去甲基代謝和體外0- 脫烷基代謝的催化作用均呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng)。當具有CYP2C1或 CYP2C9酶誘導(dǎo)或酶抑制物與氟西汀聯(lián)合用藥時，這些藥物可以通過影響氟兩汀的氧化代謝而改 變氟西汀在人體內(nèi)的藥動學(xué)及療效。目前臨床上已發(fā)現(xiàn)能與氟西汀發(fā)生藥物相互作用的 常用藥物包括：抗驚厥類藥物（卡馬西平、苯妥英），B受體阻斷藥（美托洛爾），抗凝藥（華 法令），苯二氮草類（地西泮、阿普唑侖 ），抗組胺藥（特非那定）和三環(huán)類抗抑郁藥。另外，基于孕烷受體（PXR）調(diào)控C