腫瘤生物治療第1頁，課件共38頁，創作于2023年2月惡性腫瘤的生物學行為特征1、自我滿足的生長信號2、對生長抑制信號不敏感3、逃避凋亡4、無限復制的潛能5、誘導血管生成6、侵襲和轉移7、免疫逃逸第2頁，課件共38頁，創作于2023年2月免疫逃逸免疫監視假說免疫編輯假說2002年，美國腫瘤生物學家希雷伯（R.DSchreiber）提出

第3頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤如何發生？人體組織中某一個細胞的生長失去控制，異常快速增生大量增生的細胞導致鄰近正常細胞死亡，導致病變，形成腫瘤病變的腫瘤細胞向附近組織蔓延，通過血管和淋巴管向遠端組織擴散，導致癌癥。

第4頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤如何發生？人體組織中某一個細胞的生長失去控制，異常快速增生大量增生的細胞導致鄰近正常細胞死亡，導致病變，形成腫瘤病變的腫瘤細胞向附近組織蔓延，通過血管和淋巴管向遠端組織擴散，導致癌癥。

第5頁，課件共38頁，創作于2023年2月正常免疫功能抑制癌細胞擴散的腫瘤(癌)能夠破壞正常的組織與器官，引起人體的生理功能和代謝發生紊亂，危及生命。正常的免疫監視功能能夠清除游離的癌細胞和微小病灶，抑制腫瘤的擴散和轉移。第6頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤的傳統治療模式手術放射治療化學治療腫瘤生物治療-第四大腫瘤治療模式，因其安全、有效、毒副作用低等特點，被公認是21世紀腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有發展前途的一種治療手段。腫瘤治療方法第7頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤生物治療是多種治療策略和治療手段的總稱,是應用各種生物治療制劑和手段來調節（增強）機體的免疫力和抗癌能力,維護機體生理平衡。特指用患者自身的免疫細胞來對抗腫瘤，延長生存期，提高生活質量。生物治療的概念第8頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤生物治療的主要途徑調節細胞生物學行為：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉移等調節宿主免疫反應第9頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤生物治療的優點腫瘤患者生物治療適應癥廣效果顯著副作用小抗復發性強第10頁，課件共38頁，創作于2023年2月生物治療禁忌癥

孕婦或者正在哺乳的婦女；T細胞淋巴瘤患者；不可控制的嚴重感染患者；對IL-2等生物制品過敏的患者；艾滋病患者；正在進行全身放療、化療的患者；晚期腫瘤造成的惡病質、外周血象過低患者。器官功能衰竭者第11頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤生物治療的主要作用增強機體的抗腫瘤免疫促進機體的造血功能誘導腫瘤細胞凋亡抑制腫瘤血管的形成第12頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤生物治療的主要內容免疫治療——抗體、細胞、細胞因子、疫苗等抗血管生成治療——抗體、血管內皮抑素等分子靶向治療——抗體、小分子化合物第13頁，課件共38頁，創作于2023年2月免疫治療1、細胞因子（cytokine,CK）是由免疫細胞（淋巴細胞、單核巨噬細胞等）及其相關細胞產生的調節其他免疫細胞或靶細胞的可溶性蛋白。第14頁，課件共38頁，創作于2023年2月CK的抗腫瘤作用機制控制腫瘤細胞生長、促進分化對腫瘤細胞的直接毒性作用調節宿主免疫應答促進骨髓造血功能破壞腫瘤血液供應免疫治療第15頁，課件共38頁，創作于2023年2月常用的CK

IFN-α：黑色素瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治療EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化療后骨髓抑制的支持治療免疫治療第16頁，課件共38頁，創作于2023年2月CK的毒副反應流感樣癥狀（多數CK）：寒戰、發熱、肌痛、頭痛、乏力等循環系統：心慌、胸悶、血壓下降胃腸道反應（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等神經精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等注射部位：紅腫、疼痛呼吸系統：支氣管痙攣、呼吸困難骨痛:（G-CSF)免疫治療第17頁，課件共38頁，創作于2023年2月2、利用淋巴細胞進行的免疫治療：過繼性免疫效應細胞治療（adoptivecellularimmunotherapy,ACI）通過分離技術獲取患者自身免疫細胞，在細胞因子的誘導下，體外大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞，再回輸到患者體內，達到增強腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的，如CIK、TIL等。免疫治療第18頁，課件共38頁，創作于2023年2月細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokineinducedkillercells,CIK）：人外周血單個核細胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培養一段時間后獲得的一群異質細胞。兼具T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞殺瘤優點增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多種耐藥腫瘤細胞同樣敏感免疫治療第19頁，課件共38頁，創作于2023年2月CIK治療對腫瘤治療的原理

CIK細胞能以不同的機制識別腫瘤細胞，通過直接的細胞質顆粒穿透封閉的腫瘤細胞膜進行胞吐，實現對腫瘤細胞的裂解；

通過誘導腫瘤細胞凋亡殺傷腫瘤細胞；CIK細胞分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多種抗腫瘤的細胞因子；CIK細胞回輸后可以激活機體免疫系統，提高機體的免疫功能。第20頁，課件共38頁，創作于2023年2月CIK細胞的制備PBMNC0.5-5×107（50mlblood）24個的培養瓶IFNγIL-2CD3mAbIL1α12-14days

1~1.5×1010免疫治療第21頁，課件共38頁，創作于2023年2月CIK細胞的輸注免疫治療第22頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumorinfiltrationlymphocytes,TIL）：

浸潤在腫瘤組織中具有抗腫瘤效應的淋巴細胞。從實體瘤組織分離的TIL在體外經IL-2激活后可大量擴增TIL來自腫瘤組織區域，可特異識別自體腫瘤，具有特異的MHC限制性溶解腫瘤活性。免疫治療第23頁，課件共38頁，創作于2023年2月癌癥病人的血保護正常細胞超抗原PHA細胞因子等直接殺傷細胞因子癌細胞癌細胞死亡癌癥病人的T淋巴細胞治療T淋巴細胞回輸治療第24頁，課件共38頁，創作于2023年2月3、腫瘤疫苗利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產生特異性抗腫瘤效應,激發機體自身的免疫保護機制,達到治療腫瘤或預防復發的作用。分類：蛋白/多肽疫苗抗獨特型抗體疫苗病毒疫苗DNA疫苗以樹突細胞為基礎的腫瘤疫苗全細胞腫瘤疫苗免疫治療第25頁，課件共38頁，創作于2023年2月腫瘤疫苗設計策略選擇合適的腫瘤抗原選擇腫瘤抗原的給予方式

第26頁，課件共38頁，創作于2023年2月樹突狀細胞（DC）DC細胞（DendriticCells）是目前已知體內遞呈功能最強的抗原提呈細胞，經體外大量擴增培養、腫瘤抗原致敏后，回輸給患者，可促使患者T細胞增殖分化為細胞毒性T細胞、同時激活B淋巴細胞，全面啟動抗體免疫系統產生高效而特異的抗腫瘤效應。第27頁，課件共38頁，創作于2023年2月DC治療對腫瘤治療的原理

DC可以高表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與其捕獲加工的腫瘤抗原結合，形成肽-MHC分子復合物，并遞呈給T細胞，啟動了免疫應答；DC與T細胞結合可大量分泌IL-12、IL-18激活T細胞增殖，誘導CTL生成，利于腫瘤清除同時增強NK細胞毒作用；DC分泌趨化因子（ChemotacticCytokines，CCK），促進T細胞聚集，增強了T細胞的激發。保持效應T細胞在腫瘤部位長期存在，影響腫瘤血管的形成。第28頁，課件共38頁，創作于2023年2月DC的制備BMDCTNFα,IL-4,GM-CSF成熟的DC6~8daysTNFα,IL-4GM-CSFPBDC腫瘤抗原第29頁，課件共38頁，創作于2023年2月DC疫苗在實體瘤治療中的策略（1）抽50ml-60ml外周血分離單核細胞，體外誘導DC細胞DC細胞負載自體腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經皮下注射經腫瘤抗原負載DC細胞刺激自體T細胞

產生抗腫瘤免疫應答第30頁，課件共38頁，創作于2023年2月DC疫苗在實體瘤治療中的策略（2）DC細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合，刺激自體T細胞產生CTL抽50ml-60ml外周血分離單核細胞，體外誘導DC細胞回輸CTL

直接殺傷腫瘤腫瘤細胞

第31頁，課件共38頁，創作于2023年2月目前治療的理念DC+CIK聯合應用實現療效“1+1>2”

DC和CIK細胞兩者在抗腫瘤細胞中有互補作用，聯合應用取得“1+1>2”的療效。DC/CIK聯合回輸治療具有適用面廣、采血量少、療效明顯、無毒副作用等優點，提高了患者的生活質量，使患者對自己的病情充滿了希望，樹立了戰勝疾病的信心，對患者家屬也是極大安慰。第32頁，課件共38頁，創作于2023年2月細胞治療臨床研究的困難個體化制備，難以產業化，缺乏投入免疫方案的變量（抗原、佐劑、細胞因子、效應細胞類型等）等多，難以確定最佳免疫方案進行III期臨床試驗缺乏能指示臨床轉歸的(免疫)檢測指標輔助治療，研究周期長,難以重復現階段難以獲得高級別的循證醫學證據第33頁，課件共38頁，創作于2023年2月主要分子靶向藥物的分類1、小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib/Irressa）、埃羅替尼（Erlotinib/Tarceva）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab、愛必妥⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib/Glivec）。⒌抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizum、阿瓦斯汀）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。⒒多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib等。

第34頁，課件共38頁，創作于2023年2月多靶點多激酶抑制劑：索拉非尼

同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

絲氨酸/蘇氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf

第35頁，課件共38頁，創作于2023年2月已證實的伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉導通路的活化c-Ki