1、治療藥物監測TDM與給藥方案1 治療藥物監測與給藥個體化治療藥物監測與給藥個體化 治療藥物監測TDM與給藥方案2 第一節第一節 治療藥物監測治療藥物監測 一、一、 概述概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又稱又稱 為臨床藥代動力學監測為臨床藥代動力學監測: 在藥動學原理的指導下，應用在藥動學原理的指導下，應用靈敏可靠的分靈敏可靠的分 析技術，測定病人析技術，測定病人血液或其它體液中的藥物血液或其它體液中的藥物 濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關 系，進而設計或調整給系，進而設計或調整給藥方案。藥方案。 治療藥物監測T

2、DM與給藥方案3 傳統的治療方法是傳統的治療方法是平均劑量給藥平均劑量給藥，其結果是，其結果是 僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到 預期的療效，而有一些則出現毒性反應。顯然，預期的療效，而有一些則出現毒性反應。顯然， 不同的患者對劑量的需求是不同的。不同的患者對劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素這一不同源于下列多種因素: : 個體差異（年齡、性別、遺傳學、身體狀個體差異（年齡、性別、遺傳學、身體狀 況及病史等）況及病史等）。 藥物劑型、給藥途徑及生物利用度藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。 合并用藥合并用藥引起的藥物相互作用等等。引起的藥

3、物相互作用等等。 治療藥物監測TDM與給藥方案4 TDM的臨床意義的臨床意義 1. 使給藥方案個體化使給藥方案個體化 n理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃 度范圍窄、個體差異大的藥物需要度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導用藥。指導用藥。 n我國主要用于下列藥物我國主要用于下列藥物 q器官移植用抗排斥藥器官移植用抗排斥藥 q抗癲癇藥抗癲癇藥 q某些抗腫瘤藥某些抗腫瘤藥 治療藥物監測TDM與給藥方案5 TDM的臨床意義的臨床意義 2. 診斷和處理藥物過量中毒：診斷和處理藥物過量中毒： n需大劑量用藥的患者，監需大劑量用藥的患者

4、，監 測血藥濃度對于防止過量測血藥濃度對于防止過量 中毒十分必要。中毒十分必要。 n老年心衰患者地高辛中毒老年心衰患者地高辛中毒 率由率由44降至降至5 治療藥物監測TDM與給藥方案6 TDM的臨床意義的臨床意義 3. 節省患者治療時間，提高治療成功率節省患者治療時間，提高治療成功率 ：癲癇發作：癲癇發作 的控制率從的控制率從47提高到提高到74。 4. 進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥 的給藥方案的給藥方案 5. 降低治療費用降低治療費用 6. 避免法律糾紛避免法律糾紛 治療藥物監測TDM與給藥方案7 工作舉例：甲氨喋呤血藥濃度監測工作舉例

5、：甲氨喋呤血藥濃度監測在兒童在兒童ALLALL治療中的治療中的 應用應用 n大劑量甲氨蝶呤（大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細胞白：治療兒童急性淋巴細胞白 血病和髓外白血病預防的主要措施血病和髓外白血病預防的主要措施 ?MTX：細胞毒作用：細胞毒作用 ?甲酰四氫葉酸鈣甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少：減少MTX對正常細胞的毒性，但對正常細胞的毒性，但 在一定程度上抵消了在一定程度上抵消了MTX抗白血病細胞的作用?？拱籽〖毎淖饔?。 適時、適量地給予適時、適量地給予CF，其依據就是，其依據就是MTX血藥濃度血藥濃度 治療藥物監測TDM與給藥方案8 MTX給藥方案給藥方案 n先用先用

6、MTX總量的總量的1/6（最大不超過（最大不超過500mg）作為突擊劑量）作為突擊劑量 在在30min內快速靜脈滴入，余量在剩余內快速靜脈滴入，余量在剩余24h內滴完。突擊內滴完。突擊 量量MTX滴入后滴入后0.52h內，行三聯鞘注（內，行三聯鞘注（MTX+Dex+Ara- C）1次。次。 n開始滴入開始滴入MTX36h后用后用CF解救，劑量為解救，劑量為15mg/m2，q6h， 首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共68次。次。 n如監測中如監測中MTX血藥濃度過高血藥濃度過高(44h1.0molL-1或或 68h0.1molL-1)，則追加，則追加CF解救

7、解救，并繼續監測，并繼續監測MTX血藥血藥 濃度。濃度。 治療藥物監測TDM與給藥方案9 二、血藥濃度與藥理效應二、血藥濃度與藥理效應 n對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續時間，對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續時間， 與藥物的受體部位的濃度呈正比。與藥物的受體部位的濃度呈正比。 n血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的 濃度濃度。 治療藥物監測TDM與給藥方案10 藥物體內過程與血液中的藥物的關系藥物體內過程與血液中的藥物的關系 治療藥物監測TDM與給藥方案11 名稱名稱濃度范圍濃度范圍名稱名稱濃度范圍濃度范圍 洋地黃毒甙洋地黃毒甙1430g

8、/L普魯卡因胺普魯卡因胺48mg/L 地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛爾普萘洛爾2050g/L 苯妥英鈉苯妥英鈉1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L 撲撲 米米 酮酮1020mg/L格魯米特格魯米特0.2mg/L 苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L 酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L 乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L 利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L 去甲替林去甲替林50140g/L磺胺異噁唑磺胺異噁唑90100mg/L 茶茶 堿堿1020mg/L水楊酸鹽水楊酸鹽15030

9、0mg/L 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍 治療藥物監測TDM與給藥方案12 三、三、 TDM的臨床指征的臨床指征 藥物的藥物的有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷 類、茶堿、環孢素類、茶堿、環孢素 同一劑量可能出現同一劑量可能出現較大的血藥濃度范圍差異較大的血藥濃度范圍差異的藥的藥 物，如三環類抗抑郁藥、普魯卡因胺；物，如三環類抗抑郁藥、普魯卡因胺； 具有具有非線性藥代動力學特征非線性藥代動力學特征的藥物，的藥物，如苯妥英鈉、如苯妥英鈉、 茶堿、水楊

10、酸等茶堿、水楊酸等； 肝腎功能不全或衰竭的患者肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經肝代謝消使用主要經肝代謝消 除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的 藥物時。以及藥物時。以及胃腸道功能不良胃腸道功能不良的患者口服某些藥的患者口服某些藥 物時；物時； 治療藥物監測TDM與給藥方案13 三、三、 TDM的臨床指征的臨床指征 長期用藥的患者長期用藥的患者，依從性差依從性差，不按醫囑用藥；或者某，不按醫囑用藥；或者某 些藥物長期使用后產生些藥物長期使用后產生耐藥性耐藥性；或誘導（或抑制）；或誘導（或抑制）肝肝 藥酶的活性藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），

11、以及而引起的藥效降低（或升高），以及原因原因 不明的藥效變化不明的藥效變化； 懷疑患者藥物中毒懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量 不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常 藥、苯妥英鈉藥、苯妥英鈉 合并用藥產生相互作用合并用藥產生相互作用而影響療效的；而影響療效的； 治療藥物監測TDM與給藥方案14 需進行需進行TDMTDM的藥物的藥物 分分 類類 藥藥 品品 強心甙強心甙地高辛、洋地黃毒苷地高辛、洋地黃毒苷 抗癲癇藥抗癲癇藥 苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮

12、、 丙戊酸鈉、乙琥胺丙戊酸鈉、乙琥胺 抗心律失常藥抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等 受體阻斷劑受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等 平喘藥平喘藥氨茶堿氨茶堿 抗抑郁藥抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等 抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥碳酸鋰碳酸鋰 免疫抑制藥免疫抑制藥環孢素環孢素A 抗生素抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等 抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、環磷酰胺、阿霉素等 治療藥物監測TDM與給藥方案15 決定是否進行決定是否進

13、行TDM的原則的原則 l病人是否使用了適用其病癥的病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物最佳藥物？ l藥效是否藥效是否不易判斷不易判斷？ l血藥濃度與藥效間的血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情關系是否適用于病情？ l藥物對于此類病癥的藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄有效范圍是否很窄？ l藥動學參數藥動學參數是否因病人內在的變異或其它干擾因是否因病人內在的變異或其它干擾因 素而素而不可預測不可預測？ l療程長短療程長短是否能使病人在治療期間受益于是否能使病人在治療期間受益于TDM？ l血藥濃度測定的結果是否會血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并顯著改變臨床決策并 提供更多的信息提供更多的信

14、息？ l90%以上藥物不需以上藥物不需TDM 治療藥物監測TDM與給藥方案16 四、四、TDM的實施方法的實施方法 （一）TDM流程 q申請申請 q取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液 q測定：精密度、靈敏度、專屬性、價格、測定標測定：精密度、靈敏度、專屬性、價格、測定標 本所需時間本所需時間 q數據處理：模型、藥動學參數計算、合理用藥方數據處理：模型、藥動學參數計算、合理用藥方 案的設計案的設計 1.結果的解釋：綜合判斷結果的解釋：綜合判斷 治療藥物監測TDM與給藥方案17 (二二)取樣時間取樣時間 n單劑量給藥單劑量給藥時，時，根據藥物的動力學特點，選擇藥物

15、在根據藥物的動力學特點，選擇藥物在平平 穩狀態穩狀態時時取血。取血。 n多劑量給藥多劑量給藥時，時，在血藥濃度在血藥濃度達到穩態后采血達到穩態后采血，以考察與，以考察與 目標濃度目標濃度(安全有效范圍安全有效范圍)的符合程度。的符合程度。多在下一次給藥多在下一次給藥 前采取血樣前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度偏谷濃度。 n懷疑用藥劑量偏高，應在穩態峰值濃度時采血；懷疑用藥劑量偏高，應在穩態峰值濃度時采血； n懷疑用藥劑量不足，應在穩態谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑用藥劑量不足，應在穩態谷值濃度或偏谷濃度采血 n懷疑中毒或急救時，隨時采血。懷疑中毒或急救時，隨時采血

16、。 n緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意 時間點采血時間點采血 治療藥物監測TDM與給藥方案18 （三）測定對象（三）測定對象 1.原形藥物濃度，原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數需測全血（環多為血清或血漿，少數需測全血（環 孢素）孢素） 2.游離藥物濃度游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾 法、超濾離心法。法、超濾離心法。 靈敏度較低靈敏度較低 3.活性代謝物：活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺 （NAPA）、奎尼?。ǎ?、奎尼丁（3-羥基奎尼?。Ａu

17、基奎尼?。?。 標準品較少標準品較少 4.對映體對映體的監測：的監測： 5.作用部位作用部位藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米 治療藥物監測TDM與給藥方案19 (四四)血藥濃度的測定方法血藥濃度的測定方法 1.光譜法光譜法 n紫外分光光度法紫外分光光度法 n熒光分光光度法熒光分光光度法 優點：優點： a：設備簡單：設備簡單 b：費用低廉：費用低廉 缺點：缺點： a：操作繁瑣：操作繁瑣 b：靈敏度低：靈敏度低 c：專一性差：專一性差 治療藥物監測TDM與給藥方案20 2.2.色譜法色譜法 n薄層層析薄層層析 n氣相色譜氣相色譜 n高效液相色譜法（高效液相色譜法（

18、HPLC） 優點：優點： a：靈敏度、特異性、：靈敏度、特異性、 重復性均佳重復性均佳 b：可對多種藥物同：可對多種藥物同 時檢測時檢測 缺點：缺點： a：技術要求高：技術要求高 b：預處理繁瑣：預處理繁瑣 c：通量不夠：通量不夠 液質聯用（液質聯用（LC-MS） 治療藥物監測TDM與給藥方案21 3.免疫法免疫法 n放射免疫法放射免疫法(RIA) n熒光偏振免疫法熒光偏振免疫法(FPIA) n受體結合法受體結合法(RBA) n微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA） 治療藥物監測TDM與給藥方案22 熒光偏振免疫法熒光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA

19、） n優點：優點： 1：無環境污染和輻射傷：無環境污染和輻射傷 害害 2：自動化程度高，樣品：自動化程度高，樣品 需求量少需求量少 3：重現性好，檢測速度：重現性好，檢測速度 快快 n缺點：缺點： 1：試劑盒價格昂貴：試劑盒價格昂貴,有效有效 期短，檢測樣品少，極期短，檢測樣品少，極 易造成不必要的浪費，易造成不必要的浪費， 因此更適用于批量檢測。因此更適用于批量檢測。 2：不能同時對多種藥物檢：不能同時對多種藥物檢 測測 治療藥物監測TDM與給藥方案23 第二節第二節 給藥個體化給藥個體化 通過測定體液中的藥物濃度通過測定體液中的藥物濃度,計算出各種藥動學參計算出各種藥動學參 數數,然后設計

20、出針對患者個人的給藥方式然后設計出針對患者個人的給藥方式,這種方式這種方式 稱為稱為給藥個體化給藥個體化(individualization of drug therapy) 給藥個體化的內容：給藥個體化的內容： l給藥劑量和劑型給藥劑量和劑型 l給藥間隔給藥間隔 l預期達到的血藥濃度預期達到的血藥濃度 l藥物過量中毒的救治方法藥物過量中毒的救治方法 治療藥物監測TDM與給藥方案24 給藥個體化的要求給藥個體化的要求 1. 1. 明確藥物的有效血藥濃度范圍明確藥物的有效血藥濃度范圍 n有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍( (治療窗，治療窗，therapeutic window)therapeut

21、ic window)通通 常是指常是指最小有效濃度最小有效濃度(minimum effect concentration(minimum effect concentration， MEC)MEC)與最小中毒濃度與最小中毒濃度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration， MTC)MTC)之間的血藥濃度范圍。之間的血藥濃度范圍。 n應以此作為應以此作為個體化給藥的目標值個體化給藥的目標值和調整血藥濃度、設和調整血藥濃度、設 計給藥方案的基本依據計給藥方案的基本依據 n有效血藥濃度范圍是一個有效血藥濃度范圍是一個統計學結論統計學

22、結論，建立在大量臨，建立在大量臨 床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很 好耐受的范圍，好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況并不適用于每個人和每一個具體情況。 治療藥物監測TDM與給藥方案25 給藥個體化的要求給藥個體化的要求 2.2.掌握患者的個體化資料掌握患者的個體化資料 l年齡、體重與身高：藥代動力學參數存在差年齡、體重與身高：藥代動力學參數存在差 異異 l合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結合率變合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結合率變 化化 l劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時 間、生

23、產廠家、批號間、生產廠家、批號 l病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量 l病人的依從性病人的依從性 治療藥物監測TDM與給藥方案26 給藥個體化的步驟給藥個體化的步驟 l根據診斷結果及病人的身體狀況等具體因素，根據診斷結果及病人的身體狀況等具體因素，選擇選擇 認為適合的藥物及給藥途徑認為適合的藥物及給藥途徑 l擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等） l給藥給藥 l隨時觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時隨時觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時 測定血藥濃度測定血藥濃度 l根據藥時曲線的數據，計算患者個體化的藥

24、動學參根據藥時曲線的數據，計算患者個體化的藥動學參 數。對初始給藥方案進行修訂、調整數。對初始給藥方案進行修訂、調整 l按調整后的方案給藥，并按上述方法不斷調整給藥按調整后的方案給藥，并按上述方法不斷調整給藥 方案，直至滿意效果。方案，直至滿意效果。 治療藥物監測TDM與給藥方案27 根據血藥濃度制定與調整給藥方案根據血藥濃度制定與調整給藥方案 （一）負荷劑量（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（）和維持劑量（ DM ） 維持劑量：維持劑量：反復用藥時，在體內藥物積蓄達到穩態濃反復用藥時，在體內藥物積蓄達到穩態濃 度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為維持劑量度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為

25、維持劑量 （DM） 若要迅速達到治療有效濃度，必須計算初始用藥劑量，若要迅速達到治療有效濃度，必須計算初始用藥劑量， 即即負荷劑量（負荷劑量（DL），），負荷劑量為維持劑量與給藥間隔負荷劑量為維持劑量與給藥間隔 末體內殘留量之和。末體內殘留量之和。 K- ML e DD 1 1 治療藥物監測TDM與給藥方案28 根據血藥濃度指定與調整給藥方案根據血藥濃度指定與調整給藥方案 給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內。定義下限給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內。定義下限 （CSS）min，上限（，上限（CSS）max。 最大給藥間隔（最大給藥間隔（max）和最大維持劑量（）和最大維持劑量（DM,max）

26、的關）的關 系為：系為： max max,min, -K sssseCC )/ln(44. 1 )/ln( min,max, 2 1 min,max, max ssss ssss CCt K CC )(,max,inmssssmaxMCC F V D )/(maxmax,MMDD 治療藥物監測TDM與給藥方案29 根據血藥濃度指定與調整給藥方案根據血藥濃度指定與調整給藥方案 （二）給藥方案（二）給藥方案 1.半衰期短（半衰期短（6h）的藥物：的藥物： 治療指數低：最好靜滴，肝素治療指數低：最好靜滴，肝素 治療指數大：大劑量長間隔方法，青霉素治療指數大：大劑量長間隔方法，青霉素 2.半衰期中等（

27、半衰期中等（6-24h）的藥物：的藥物： 治療指數高：給藥間隔與半衰期相當，負荷劑量治療指數高：給藥間隔與半衰期相當，負荷劑量 為維持劑量為維持劑量2倍倍 治療指數低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以治療指數低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以 減少血藥濃度波動。減少血藥濃度波動。 3.半衰期長半衰期長的藥物：每天給藥一次，間隔小于半衰期，的藥物：每天給藥一次，間隔小于半衰期， 初始劑量為維持劑量的初始劑量為維持劑量的2倍倍 治療藥物監測TDM與給藥方案30 二、利用血藥濃度調整給藥方案二、利用血藥濃度調整給藥方案 (一一)穩態一點法穩態一點法 多次用藥當血藥濃度達到穩態水平時，采一次血樣測定多次

28、用藥當血藥濃度達到穩態水平時，采一次血樣測定 血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據下血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據下 式對原有的給藥方案進行調整。式對原有的給藥方案進行調整。 D= D (C/C) D原劑量原劑量 C目標濃度目標濃度 D校正劑量校正劑量 C測得濃度測得濃度 優點：簡單易行，抽血少，病人易接受。優點：簡單易行，抽血少，病人易接受。 前提條件：前提條件：血藥濃度與劑量成線性關系。血藥濃度與劑量成線性關系。 治療藥物監測TDM與給藥方案31 n例：某哮喘病人口服茶堿，每例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，小時一次， 每次每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃

29、，兩天后在服藥前采血（谷濃 度），度），測得血藥濃度測得血藥濃度4.0 g/ml，求該病人的求該病人的 調整劑量？調整劑量？ n解：茶堿的解：茶堿的t1/2為為7.7小時，兩天后已達穩態。小時，兩天后已達穩態。 茶堿的有效濃度最低值一般為茶堿的有效濃度最低值一般為7 g/ml，因，因 此設此設C=8 g/ml，原劑量原劑量D1003，測得，測得 血藥濃度血藥濃度C4.0 g/ml。代入上式得：。代入上式得： 治療藥物監測TDM與給藥方案32 8 D=1003 = 600 mg 4.0 若按每日若按每日3次給藥，則每次劑量為次給藥，則每次劑量為200mg。即。即 每次劑量由原每次劑量由原100mg，調整為每次劑量，調整為每次劑量 200mg。 治療藥物監測TDM與給藥方案33 (二)重復一點法 n適用于一些藥代動力學參數偏離正常值或群體適用于一些藥代動力學參數偏離正常值或群體 參數較大的病人參數較大的病人 n具體方法：給予病人兩次試驗劑量，每次給藥具體方法：給予病人兩次試驗劑量，每次給藥 后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。后采血