1、Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29. 2015年，食管癌死亡人數仍居男性第7位 食管癌流行病學特征食管癌流行病學特征 WHO，China cancer profiles，2014 2014年，食管癌死亡人數仍居男性第年，食管癌死亡人數仍居男性第4位，女性第位，女性第5位位 食管癌中西方流行情況對比 項目中國西方國家 病理學類型鱗癌為主，腺癌發生率未 見明顯變化 腺癌為主，發生率迅速增 長，而鱗癌保持穩定 發生率 遺傳因素 地域差異大；高發區與低 發區相差60倍以上總發病 率13.4/10萬 家族集聚性 約7/10萬 散發 社會經濟因

2、素吸煙，社會經濟地位低下 ，喜食刺激性食物，營養 狀況差，微量元素及維生 素的缺乏，食物污染等 營養過剩，肥胖，酗酒等 發病率和死亡率在惡性腫 瘤排名 發病率：第五位 死亡率：第四位 發病率：第九位 死亡率：第八位 病理病理 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 綜合治療：綜合治療：最佳選擇，最佳選擇，生存延長不顯著生存延長不顯著 原因：原因： 僅僅20-30%可手術，單一手術可手術，單一手術5年生存年生存15- 30% 單一

3、放療局控好，生活質量提高，生存未延長單一放療局控好，生活質量提高，生存未延長 單一化療，僅單一化療，僅40-50%全身轉移控制提高，生存全身轉移控制提高，生存 未突破未突破12m 目的：目的： 1.1.提高提高R0R0切除率切除率 2.2.改善生活質量改善生活質量 3.3.盡可能延長生存盡可能延長生存 治療選擇原則：治療選擇原則： 期：手術期：手術 期：手術或術前化放療期：手術或術前化放療 期：大部分期：大部分期需化放療期需化放療手術，少部分以放手術，少部分以放 化療聯合為主化療聯合為主 期：化療為主的治療，必要時聯合姑息放療期：化療為主的治療，必要時聯合姑息放療 首次根據組織病理學分類更新指

4、南：鱗癌和腺癌首次根據組織病理學分類更新指南：鱗癌和腺癌 1、局部晚期或轉移性食管癌全身治療、局部晚期或轉移性食管癌全身治療 一線方案更新一線方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA證據推薦修改為I類證據推薦 2、局部晚期或轉移性食管癌全身治療、局部晚期或轉移性食管癌全身治療 二線方案更新二線方案更新 1）、雷莫蘆單抗/紫杉醇治療EGJ腺癌修改為腺癌 （EGJ腺癌：I類證據；食管腺癌：IIA類證據） 2）、多西他賽，紫杉醇，伊立替康單藥治療II類證據推薦修改為I類證據推薦 3）、雷莫蘆單抗治療EGJ腺癌修改為腺癌 （EGJ腺癌：I類證據；食管腺癌：IIA類證據） v 無關于晚期無關于晚期ESCCE

5、SCC化療大樣本量的化療大樣本量的期臨床研究期臨床研究 v 無標準治療方案無標準治療方案 v 近期療效有提高，但近期療效有提高，但OSOS延長不明顯延長不明顯 v 國外研究大多未區分腺、鱗癌國外研究大多未區分腺、鱗癌 v 細胞毒藥物化療無進展細胞毒藥物化療無進展 v 靶向藥治療研究中靶向藥治療研究中 食管癌藥物治療現狀食管癌藥物治療現狀 一線治療一線治療 化療藥： 鉑類、紫杉醇、5FU類、 CPT-11 靶向藥：EGFR受體拮抗劑 近期療效：30-45% 中位生存：10m 晚期轉移復發食管癌治療方案晚期轉移復發食管癌治療方案 一線治療：一線治療： vDDP+5-FU vDDP+5-Fu+CF

6、vDDP+PTX vNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAP vDDP/NDP+CPT-11 中國食管癌規范化診治指南 晚期、轉移復發食管癌的化療晚期、轉移復發食管癌的化療 v二線化療： v TXT+NVB v NVB+ DDP/LBP/OXA v Gem+ DDP/LBP/OXA v CAP+ OXA/NDP/DDP v DDP+5-Fu生化修飾方案 v VCR+PYM 中國食管癌規范化診治指南 鉑類（Platinum）聯合氟尿嘧啶類為基礎方案 順鉑為主方案 順鉑（ 順鉑（Cisplatin，DDP）單藥治療食管癌有效率）單藥治療食管癌有效率23%， 是治療食管癌聯合化療方案中的首選

7、基礎藥物。是治療食管癌聯合化療方案中的首選基礎藥物。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 奈達鉑為主方案 奈達鉑奈達鉑(Nedaplatin，NDP)是第二代鉑類化合物，單是第二代鉑類化合物，單 藥治療食管癌有效率藥治療食管癌有效率25%左右，腎和胃腸道毒性較輕，在左右，腎和胃腸道毒性較輕，在 食管癌聯合化療方案中被采用，并顯示良好的應用前景。食管癌聯合化療方案中被采用，并顯示良好的應用前景。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 奈達鉑奈達鉑+5-Fu方案臨床療效顯方案臨床療效顯 著優于順鉑著優于順鉑+5-Fu方案方案 P0.05 P0.05 P

8、0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 有 效 率 試驗1：參考文獻9；試驗2：參考文獻19；試驗3：參考文獻24；試驗4：參考文獻10；試驗5：參考文獻22；試驗6：參考文獻18；試驗7；參考 文獻17；試驗8：參考文獻20；試驗9：參考文獻11；試驗10：參考文獻13；試驗11：參考文獻7；試驗12：參考文獻14；試驗13：參考文獻24； 試驗14：參考文獻15；試驗15：參考文獻16；試驗16：參考文獻12；試驗17：參考文獻23；試驗18：參考文獻8。 大量隨機對照臨床研究7,24證實，“奈達鉑+5-Fu”方案治療食管癌的臨床療效顯著優于“順鉑+5-Fu”

9、方案。 奈達鉑奈達鉑+5-Fu方案惡心嘔方案惡心嘔吐率 顯著低于順鉑+5-Fu方案 大量隨機對照臨床研究7,24證實，對食管癌患者而言，“奈達鉑+5-Fu”方案惡心嘔吐的發生率顯著低于 “順鉑+5-Fu”方案。 注：上圖只列出18項隨機對照研究中的一部分，其余幾項研究或無惡心嘔吐的相關報道，或無具體數據，或未區分不良反應級別。 NDP：奈達鉑；DDP：順鉑；5-Fu：5-氟尿嘧啶。 級惡心嘔吐發生率 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 試驗1：參考文獻20；試驗2：參考文獻11；試驗3：參考文獻8；試驗4：參考文獻19；試驗5：參考文獻22；試驗

10、6：參考文獻16；試驗7；參考 文獻12；試驗8：參考文獻15；試驗9：參考文獻14。 奧沙利鉑聯合方案組神經毒性、惡心、發熱性中 性粒細胞減少癥（FNP）、感染及嗜睡等不良反 應發生率高于順鉑聯合方案組；而脫發、中性粒 細胞減少癥（NP）及貧血的發生率低于順鉑聯合 方案組62。 奧沙利鉑聯合方案組（EOF92(11):1976-83 CR：完全緩解；PR:部分緩解；SD：疾病穩定；PD：疾病緩解。 級不良反應發生率 【安全性評價】 【療效評價】 紫杉類（Taxanes）聯合鉑類為基礎方案 紫杉類藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，單藥紫杉類藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，單藥PTX或或DOC一一 線治療晚期

11、食管癌有效率約為線治療晚期食管癌有效率約為25%30%，MST4.2個月，個月， 副反應較小，并可用于二線治療。含紫杉類方案，尤其聯副反應較小，并可用于二線治療。含紫杉類方案，尤其聯 合鉑類，臨床療效明顯提高。合鉑類，臨床療效明顯提高。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 v限制限制TP方案臨床應用的因素方案臨床應用的因素 乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性為限制性毒性，平均化療3-4周期 隨治療周期數增加毒性增加 起效快，但維持時間(TTP)短 紫杉醇聯合紫杉醇聯合DDPDDP一線治療一線治療ESCCESCC PTX+DDP PTX (175180mg/m2, d1

12、)+DDP (6075mg/m2 d1), RR 43.1%59.3%，TTP 57個月，個月，MST 913個月，個月，1年生存率年生存率 24%43%。主要毒性為中性粒細胞減少和惡心、嘔吐，耐受性較好，。主要毒性為中性粒細胞減少和惡心、嘔吐，耐受性較好， 是一個安全有效的化療方案。是一個安全有效的化療方案。NCCN食管癌治療指南推薦食管癌治療指南推薦PTX+DDP為為 根治性化放療的根治性化放療的1類方案。類方案。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 伊立替康聯合順鉑為基礎方案 伊立替康（伊立替康（Irinotecan，Camptosar， CPT-11，開普拓，開

13、普拓 ，艾力），艾力） TOPO-1抑制劑，單藥治療食管癌有效率抑制劑，單藥治療食管癌有效率 14%22%。與。與DDP作用機制不同，不產生交叉耐藥和交作用機制不同，不產生交叉耐藥和交 叉毒性，且二藥合用有協同作用。叉毒性，且二藥合用有協同作用。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 CPT-11CPT-11聯合聯合DDPDDP一線治療一線治療ESCCESCC 現狀現狀 研究均為研究均為期臨床期臨床 樣本量更小樣本量更小 近期療效近期療效40-45%40-45% OS OS延長延長=DDP/5FU=DDP/5FU NCCN食管癌治療指南推薦食管癌治療指南推薦CPT-11+

14、DDP為術前化放療、根治性化放療為術前化放療、根治性化放療 和轉移癌或局部晚期癌的和轉移癌或局部晚期癌的1類方案。類方案。 2011年年CSCO年會廈門年會廈門 吉西他賓聯合順鉑為基礎方案 GEM未證明單藥對食管癌有效，但與未證明單藥對食管癌有效，但與DDP聯合治療晚期食聯合治療晚期食 管癌卻取得了較好療效，而副反應較小的結果。管癌卻取得了較好療效，而副反應較小的結果。GEM先于先于 DDP 24小時給藥與小時給藥與GEM在在DDP之后給藥，療效相似，而之后給藥，療效相似，而 副反應較小。副反應較小。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 長春瑞賓聯合順鉑化療方案 長春瑞

15、賓（長春瑞賓（Vinorelbine；諾維本，；諾維本，Navelbine， NVB）是）是 一種新的半合成長春堿類化合物，與紫杉類藥物作用機制一種新的半合成長春堿類化合物，與紫杉類藥物作用機制 相反，而是抑制微管聚合，促進微管解聚，單藥治療食管相反，而是抑制微管聚合，促進微管解聚，單藥治療食管 癌有效率癌有效率20%25%。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 NVB+DDP NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治療初治晚期。治療初治晚期 轉移性食管鱗癌轉移性食管鱗癌71例，例，RR 33.8%，PFS 3.6個月，

16、個月，MST 6.8個月，有個月，有 43%和和25%的病人出現中度或明顯生活質量提高，主要毒性為中性粒的病人出現中度或明顯生活質量提高，主要毒性為中性粒 細胞減少。細胞減少。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 諾維本聯合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀察諾維本聯合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀察 樊青霞，李鑫，吳欣愛等，諾維本聯合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀樊青霞，李鑫，吳欣愛等，諾維本聯合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀 察，癌癥進展雜志，察，癌癥進展雜志，2004,2（2）：）：2109-2111 lCR 1例 lPR 14例 lSD 12例 lPD 6例 lRR 15例 44.79%

17、l中位生存時間9.6個月 （2-24月） 療效分析療效分析 現狀：無共識，可耐受化療方案少 藥物：紫杉醇/CPT-11互為一、二線互為一、二線; GEM、NVB、 靶向藥: EGFR受體拮抗劑 食管癌二線治療 二線治療的指征: 曾用基本含鉑類化療方案治療失敗或化放療失敗的病人；曾用基本含鉑類化療方案治療失敗或化放療失敗的病人； 基本符合一線化療適應證；基本符合一線化療適應證； 機體狀態機體狀態KPS評分評分60分；分； 預計生存期大于三個月；預計生存期大于三個月； 有接受二線治療的意愿。有接受二線治療的意愿。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 二線方案二線方案 二線治療的用藥原則： 一

18、線治療有效緩解時間超過一線治療有效緩解時間超過6個月者，二線仍可用原方案或調整改個月者，二線仍可用原方案或調整改 用其他一線方案；用其他一線方案； 基本不再用一線治療失敗的藥物；基本不再用一線治療失敗的藥物； 除因劑量過大而減量仍然可使用外，基本不再用一線治療不能耐受除因劑量過大而減量仍然可使用外，基本不再用一線治療不能耐受 的藥物；的藥物； 身弱、年邁或骨髓功能低下者，可用身弱、年邁或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或或PYM同步化療法同步化療法 或低劑量或低劑量DDP/5-FU或節拍療法等；或節拍療法等； 不宜用聯合化療者可用單藥治療。不宜用聯合化療者可用單藥治療。 晚期食管癌的化學治療

19、晚期食管癌的化學治療 二線方案二線方案 v 化療應用多少周期？ v 研究是否需要到疾病進展？ v 持續穩定如何維持？ v 化療敏感者（CR/PR)或維持時 間長者可考慮二線治療或手術治 療/放療 一般進行一般進行4-64-6周期，繼續應用患周期，繼續應用患 者耐受差，疾病進展者耐受差，疾病進展 充分考慮倫理和患者的治療受益，充分考慮倫理和患者的治療受益， 研究者有權及時選擇任何有利于研究者有權及時選擇任何有利于 患者的治療患者的治療 單藥維持？單藥維持？ 停藥觀察？停藥觀察？ 占少數，僅僅占有占少數，僅僅占有10-20%10-20% v 病灶較局限（不超過兩個放療野）的晚期患者，在獲得療 效后

20、（4-6周期、時間不超過4月）應及時放療 v 化療失敗和耐受性差者更應及時采用姑息放療（二線治療 療效更差） v 多發轉移者，為保持進食和控制有威脅生命的病灶進展也 應及時行姑息放療 困擾的難題困擾的難題 K-RASK-RAS野生型野生型 90-95%90-95% VEGFVEGF過表達過表達 30%-60%30%-60% EGFREGFR過表達過表達 50%-80%50%-80% COX-2COX-2過表達過表達 50%-80%50%-80% BRAFBRAF突變突變 5%5% CMETCMET 10%10% HER-2HER-2過表達過表達 10%-25%10%-25% EGFREGFR突

21、變突變 5%5% 人類腫瘤的EGFR表達情況 腫瘤高EGFR表達 : 非小細胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌乳腺癌 14 - 90% 結直腸癌結直腸癌 45 - 80% 食管癌食管癌 40-90% 胃癌胃癌 30 - 60% 胰腺癌胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌卵巢癌 35 - 60% 頭頸癌頭頸癌 70 90% 高表達通常與以下有關: 浸潤浸潤 轉移轉移 疾病晚期疾病晚期 預后差預后差 對化療放療及內分泌治療抗拒對化療放療及內分泌治療抗拒 EGFR在食管癌中的表達在食管癌中的表達 EGFR可可作為不良預后指標作為不良預后指標 Cancer 2007;10

22、9:65867. 抗抗EGFREGFR藥物藥物 方案試驗設計例數疾病分期組織學pCRORRDCRPFS(m:月)OS(m:月)作者 西妥昔單抗+順鉑+5-Fu vs 順鉑+5-Fu II期期/一線一線62轉移性轉移性 鱗癌鱗癌 EGFR+ 34% vs30% (P=0.79) 75% vs57% (P=0.18) 5.9m vs3.6m (P=0.21) 9.5m vs5.5m (P=0.32) S. Lorenzen等等 西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期期/一線一線45 II-III期期 不可切除不可切除 鱗癌鱗癌97.7%100% 12m: 84.23% 24m: 74.87% 12m

23、: 93.33% 24m: 80.00% XueMeng等等 西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期期/一線一線29 II-IVa期期 不可切除不可切除 鱗癌鱗癌100%100% 12m: 85.5% 24m: 71.1% Yongshun Chen 等等 西妥昔單抗+FOLFOX4+放療II期期/一線一線41 局部進展期局部進展期 可切除可切除 鱗癌鱗癌68% 腺癌腺癌32% 20%50% mOS 17.3m 12/24/36m: 67/42/42% F De Vita等等 西妥昔單抗+放療II期期/一線一線41 IIa-Iva期期 可切除可切除 鱗癌鱗癌22% 腺癌腺癌78% 67% (鱗鱗

24、 癌癌) J. A. Chan等等 西妥昔單抗+順鉑+多西他賽+放療IB/II期期/一線一線28 IIB-IIIC期期 可切除可切除 鱗癌鱗癌46% 腺癌腺癌54% 64% (鱗鱗 癌癌) 6m: 93% 12m: 82% 6m: 96% 12m: 86% Thomas等等 (SAKK75/06) 西妥昔單抗+順鉑+伊立替康+放療II期期/一線一線22 局部進展期局部進展期 不可切除不可切除 鱗癌鱗癌52% 腺癌腺癌48% 18%36% mPFS 6.4m 24m: 20%(鱗鱗 癌癌) mOS 11.2m 24m: 45.5(鱗癌鱗癌 ) Michael等等 (SWOG S0414) 西妥昔

25、單抗+順鉑+卡培他濱+放療 vs 順鉑+卡培他濱+放療 II/III期期/一線一線258I-III期期 鱗癌鱗癌73% 腺癌腺癌25% 未分化未分化2% 15.9 vs21.6m (P=0.18) 22.1 vs25.4m (P=0.035) Thomas等等 (SCOPE1) 抗抗EGFREGFR藥物藥物 巴西的巴西的NICE研究研究(NCT01249352)是一項隨機、對照、多中心的是一項隨機、對照、多中心的II期臨床研究，共入組了期臨床研究，共入組了107例局部晚例局部晚 期無法手術的食管癌患者期無法手術的食管癌患者(其中其中93%為鱗癌為鱗癌)，分為兩組，分別給予順鉑，分為兩組，分別給

26、予順鉑/5-Fu尼妥珠單抗治療并加尼妥珠單抗治療并加 以放療，結果顯示實驗組與對照組總的以放療，結果顯示實驗組與對照組總的CR率分別為率分別為62.3%和和37.0%(P=0.02)，中位，中位OS分別為分別為15.9個月個月 和和11.5個月個月(P=0.09)，表明加用尼妥珠單抗后可顯著提高反應率并延長患者生存期，表明加用尼妥珠單抗后可顯著提高反應率并延長患者生存期 1.J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4078). 2. Xiaodong Zhang. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4070) 一

27、項中國的一項中國的II期臨床研究入組了期臨床研究入組了59例食管鱗癌患者，其中局部晚期例食管鱗癌患者，其中局部晚期29例，遠處轉移例，遠處轉移27例，給予紫例，給予紫 杉醇杉醇/順鉑順鉑/尼妥珠單抗尼妥珠單抗(TPN)方案治療，結果顯示反應率為方案治療，結果顯示反應率為51.8%，疾病控制率為，疾病控制率為92.89%，轉移患，轉移患 者與局部晚期患者的中位者與局部晚期患者的中位PFS分別為分別為8.2個月和大于個月和大于23個月，轉移患者的中位個月，轉移患者的中位OS為為13.9個月個月 Mayra Ramos-Suzarte. PhD Center of Molecular Immunol

28、ogy 尼妥珠單抗聯合放化療治療不可切除食管癌的有效性和尼妥珠單抗聯合放化療治療不可切除食管癌的有效性和 安全性：常規治療安全性：常規治療VsVs維持治療維持治療IIIIII期臨床研究期臨床研究 尼妥珠單抗聯合放化療短期和長期使用治療局晚期尼妥珠單抗聯合放化療短期和長期使用治療局晚期 食管癌療效對比研究食管癌療效對比研究 ( (古巴古巴) ) 主要終點： OS 次要終點： PFS，QoL，Safety 食管癌 III 或者IV 期 可測量病灶 ECOG 0-2 （n=352） 1 : 2 隨機 尼妥珠單抗 CT+RT （n=236） 尼妥珠單抗 CT+RT （n=116） 尼妥珠單抗：200m

29、g/w，14weeks 維持治療 200mg/2weeks CT：順鉑（75mg/m2，q4w，4cycles） 5-FU（750mg/m2， q4w ，4cycles） RT ：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy 尼妥珠單抗 維持治療 支持治療 食管頸/胸中上段 鱗狀細胞癌 初治患者 II III 期 18歲 具有可測量病灶 ECOG 0-1 尼妥珠單抗：400mg/w，7weeks CT： 紫杉醇（45mg/m2/w， 7weeks ） 順鉑（20mg/m2/w ， 7weeks ） RT ：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy 食管鱗癌同步放化療聯合食管鱗癌同步放化療聯合EG

30、FREGFR單抗單抗 多中心和開放性多中心和開放性IIIIII期臨床試驗（期臨床試驗（NXCELNXCEL） 主要終點：主要終點： OSOS 次要終點：次要終點： ORRORR，PFSPFS 1 : 1 隨機 尼妥珠單抗紫杉醇+順鉑+RT 安慰劑+紫杉醇+順鉑+RT 山東省腫瘤醫院山東省腫瘤醫院 于金明于金明 食管鱗狀細胞癌 初治或轉移一線患者 II III 期 18歲 具有可測量病灶 ECOG 0-1 尼妥珠單抗：尼妥珠單抗：400mg/w400mg/w，18weeks18weeks 18 18周后維持治療周后維持治療400mg/w400mg/w至疾病進展至疾病進展 CTCT： 紫杉醇（紫杉

31、醇（175mg/m175mg/m2 2， Day1 Day1 ） 順鉑（順鉑（60mg/m60mg/m2 2， Day1 Day1 ） 21 21天為一個周期，共天為一個周期，共6 6個周期個周期 尼妥珠單抗聯合化療一線治療轉移性食管鱗癌的前尼妥珠單抗聯合化療一線治療轉移性食管鱗癌的前 瞻性、多中心、雙盲、隨機對照臨床研究瞻性、多中心、雙盲、隨機對照臨床研究 主要終點：主要終點： OSOS 次要終點：次要終點： PFSPFS，ORRORR，生活質量改善情況，生活質量改善情況 1 : 1 隨機 尼妥珠單抗紫杉醇+順鉑 尼妥珠單抗模擬劑+紫杉醇+順鉑 北京腫瘤醫院北京腫瘤醫院 沈沈 琳琳 中山腫瘤

32、醫院中山腫瘤醫院 徐瑞華徐瑞華 尼妥珠單抗 維持治療 尼妥珠單抗 模擬劑維持 治療 抗抗EGFREGFR藥物藥物 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e15032) 一項中國的一項中國的II期臨床研究期臨床研究(NCT01291823)入組了入組了20例不適合應用以鉑類為基礎化療方案的老年食管例不適合應用以鉑類為基礎化療方案的老年食管 鱗癌患者，給予吉非替尼聯合放射治療，并檢測鱗癌患者，給予吉非替尼聯合放射治療，并檢測EGFR的突變和表達情況的突變和表達情況 結果顯示結果顯示5例患者達到了例患者達到了CR，13例例PR，2例例SD。中位。中位OS為為14.0

33、 個月個月(95% CI, 10.017.9個月個月)， 中位中位 PFS為為7.0個月個月(95% CI, 017.2個月個月) PS評分好、不吸煙、評分好、不吸煙、EGFR突變的患者生存期最長突變的患者生存期最長(分別為分別為14.0, 14.0個個17.0個月個月) 5例患者發生了例患者發生了3/4級不良反應，其中不包括肝損傷和血液學毒性級不良反應，其中不包括肝損傷和血液學毒性 抗抗EGFREGFR藥物藥物 該研究納入了該研究納入了553名未經治療的晚期或轉移性名未經治療的晚期或轉移性食管胃結合部和胃腺癌或未分化癌食管胃結合部和胃腺癌或未分化癌病人，隨機分配接受病人，隨機分配接受EOC或

34、或mEOC加上加上 帕尼單抗治療帕尼單抗治療 結果表明含帕尼單抗組生存期更短，中位結果表明含帕尼單抗組生存期更短，中位OS為為8.8個月，而標準個月，而標準EOC方案為方案為11.3個月個月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼單抗組導，帕尼單抗組導 致死亡風險上升了致死亡風險上升了37%，PFS也有降低的趨勢也有降低的趨勢(6.0 vs 7.4個月，個月，P=0.068) 安全性方面，兩組間安全性方面，兩組間3級或以上的不良事件總發生率沒有顯著差異級或以上的不良事件總發生率沒有顯著差異 抗抗EGFREGFR藥物藥物 Afatinib：一項一項I期臨床研究中，期臨床研究中，1例食管癌患者獲得

35、了例食管癌患者獲得了PR，且在后續進行的臨床研究中有，且在后續進行的臨床研究中有7/15的食管癌患者達到了的食管癌患者達到了3個月以個月以 上的臨床緩解。因此韓國的延世大學開展了一項上的臨床緩解。因此韓國的延世大學開展了一項II期臨床研究，預計入組期臨床研究，預計入組49例一線治療失敗、已失去手術及放療機會、可例一線治療失敗、已失去手術及放療機會、可 耐受治療的食管鱗癌患者，口服阿法替尼耐受治療的食管鱗癌患者，口服阿法替尼40mg qd，28天為一個周期評價療效。目前該研究正在招募患者階段天為一個周期評價療效。目前該研究正在招募患者階段 Cetuximab、Panitumumab、Nimotu

36、zumab Gefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib 抗抗EGFREGFR藥物小結藥物小結 早期的研究多數未按組織學類型及早期的研究多數未按組織學類型及EGFREGFR突變突變/ /表達情況選擇研究對象，且極表達情況選擇研究對象，且極 少做分層分析少做分層分析 CetuximabCetuximab和和PanitumumabPanitumumab應用于未選擇人群的應用于未選擇人群的IIIIII期臨床研究結果為陰性期臨床研究結果為陰性 NimotuzumabNimotuzumab聯合放化療的聯合放化療的I I、II II期臨床研究結果顯示了較好的療效與安全性，期臨

37、床研究結果顯示了較好的療效與安全性， 進一步的研究正在進行中進一步的研究正在進行中 EGFR-TKIsEGFR-TKIs中中II II期臨床研究結果初步證實其療效與安全性，但期臨床研究結果初步證實其療效與安全性，但GefitinibGefitinib的的IIIIII期期 臨床研究結果為陰性臨床研究結果為陰性 抗抗EGFREGFR藥物治療食管癌的瓶頸是否與未對研究人群加以篩選有關，改進實藥物治療食管癌的瓶頸是否與未對研究人群加以篩選有關，改進實 驗設計能否突破瓶頸驗設計能否突破瓶頸 抗抗HER-2藥物藥物 基于基于ToGA研究的結果，研究的結果，Trastuzumab已被美國已被美國FDA批準其

38、聯合化療作為批準其聯合化療作為HER2陽性胃癌的治陽性胃癌的治 療。遺憾的是幾乎沒有其單純關于食管鱗癌的研究，一部分研究中雖然入組了部分食管療。遺憾的是幾乎沒有其單純關于食管鱗癌的研究，一部分研究中雖然入組了部分食管 鱗癌患者，但數量較少難以分析鱗癌患者，但數量較少難以分析 尚無應用尚無應用Lapatinib治療食管鱗癌的臨床研究治療食管鱗癌的臨床研究 抗抗VEGFVEGF藥物藥物 在在Bendell等的等的II期臨床研究中，期臨床研究中，64例初治的局部晚期食管癌患者例初治的局部晚期食管癌患者(僅僅6%為鱗癌為鱗癌)接受了同步接受了同步 化放療化放療+貝伐單抗貝伐單抗/厄洛替尼方案治療，其中

39、厄洛替尼方案治療，其中18(29%)例患者達到了例患者達到了pCR，加用貝伐單抗，加用貝伐單抗/厄厄 洛替尼后洛替尼后pCR率并未較相應的新輔助治療有所提高，不良反應發生率也無明顯提高率并未較相應的新輔助治療有所提高，不良反應發生率也無明顯提高 1.Bendell JC, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2012, 10(7):430-7. 2. Idelevich E, et al. Onkologie. 2012, 35(7-8):427-31. Idelevich等的等的II期臨床研究入組了期臨床研究入組了28例局部例局部 晚期食管癌患者晚期食管癌患者(其中

40、其中22%為鱗癌為鱗癌)，給予，給予 順鉑順鉑/5-Fu/貝伐單抗方案治療，貝伐單抗方案治療，24天為一天為一 個周期，結果顯示個周期，結果顯示RR為為39%，R0切除率為切除率為 43%，中位，中位OS為為17個月，加用貝伐單抗后個月，加用貝伐單抗后 R0切除率及切除率及OS均沒有顯著提高，同樣的，均沒有顯著提高，同樣的， 不良反應發生率也未明顯升高不良反應發生率也未明顯升高 抗抗VEGFVEGF藥物藥物 Schmitt等的等的II期臨床研究入組了期臨床研究入組了28例局部例局部 晚期或轉移性食管癌患者晚期或轉移性食管癌患者(其中其中7%為鱗癌為鱗癌)， 給予紫杉醇給予紫杉醇/舒尼替尼方案治

41、療舒尼替尼方案治療 結果顯示結果顯示24周周PFS率為率為25%(90% CI, 1242%)。 23例可評價的病例中，例可評價的病例中，1例患者達到了例患者達到了CR， 2例患者達到例患者達到PR。中位。中位OS為為228 天天 (90% CI, 140283天天) 不良反應發生率較高不良反應發生率較高 Schmitt JM, et al. J Thorac Oncol. 2012 Apr;7(4):760-3. 尚無應用索拉菲尼治療食管尚無應用索拉菲尼治療食管 鱗癌的臨床研究鱗癌的臨床研究 臨床個體化治療考慮的因素臨床個體化治療考慮的因素 分期、病理、部位、身體狀況、經濟 分子水平個體化治

42、療考慮的因素分子水平個體化治療考慮的因素生物學行為 基因表達的差異指導藥物的選擇 不同靶點的治療藥物針對不同的人群 發病早期的腫瘤生物學行為與晚期不同 同一個體在疾病的不同時期基因表達不同 每種靶點的藥物只針對一部分人群（25%） 臨床治療經驗臨床治療經驗 推薦： 首選紫杉醇+鉑類 紫杉醇過敏者：CPT-11/NVB/GEM+DDP、5FU+DDP或其他 腎功能差的老年患者：單藥紫杉醇或聯合5FU 經濟情況有限：DDP+5FU 經濟情況良好：紫杉醇+DDP+靶向 適時選擇放療，其目的為： 保持進食 控制有威脅病灶的進展而威脅生命 小結小結 綜合考慮多重因素合理安排治療 充分考慮生活質量的維持

43、權衡受益程度和療效 探討食管癌發生發展的分子基礎 發現分子標志物并指導臨床治療、預后判斷 不只是依據病理類型和臨床分期 分子基礎上真正意義的腫瘤個體化治療 探討靶向藥物聯合細胞毒藥物的研究 改善生存新的希望 需期臨床研究驗證 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 一線治療一線治療 化療藥： 鉑類、紫杉醇、5FU類、 CPT-11 靶向藥：EGFR受體拮抗劑 近期療效：30-45% 中位生存：10m 鉑類（Platinum）聯合氟尿嘧啶類為基礎方案 順鉑為主方案 順鉑（ 順鉑（Cisplatin，DDP）單藥治療食管癌有效率）單藥治療食管癌有效率23%， 是治療食管癌聯合化療方案中

44、的首選基礎藥物。是治療食管癌聯合化療方案中的首選基礎藥物。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 NVB+DDP NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治療初治晚期。治療初治晚期 轉移性食管鱗癌轉移性食管鱗癌71例，例，RR 33.8%，PFS 3.6個月，個月，MST 6.8個月，有個月，有 43%和和25%的病人出現中度或明顯生活質量提高，主要毒性為中性粒的病人出現中度或明顯生活質量提高，主要毒性為中性粒 細胞減少。細胞減少。 晚期食管癌的化學治療晚期食管癌的化學治療 一線方案一線方案 人類腫瘤的EGFR表達情況 腫瘤高EGFR表達 : 非小細胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌乳腺癌 14 - 90% 結直腸癌結直腸癌 45 - 80% 食管癌食管癌 40-90% 胃癌胃癌 30 - 60% 胰腺癌胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌卵巢癌 35 - 60% 頭頸癌頭頸癌 70 9