第五章傳出神經系統藥理學概論,.,.,第二節傳出神經系統的遞質和受體,一、傳出神經系統的遞質（一）化學傳遞學說的發展(電傳遞還是化學物質傳遞?)1921德國科學家Loewi的離體雙蛙心灌流實驗1926證明迷走神經釋放的是Acetylcholine(ACh)1946VonEuler證明擬交感胺物質為Norepinephrine(NE)orNoradrenaline(NA)神經沖動的傳遞是突觸傳遞,依靠化學傳遞物,即遞質(Transmitter,或Mediator)傳遞,.,2)腎上腺素能神經(adrenergicnerve),(二)傳出神經系統按遞質分類,1)膽堿能神經(cholinergicnerve),傳出神經按遞質分類,NE,ACh,交感神經節前纖維,交感神經節前纖維,ACh,NM,腎上腺髓質,副交感神經節前纖維,運動神經,a受體,NN,ACh,a受體,節后纖維,節后纖維,Adr,M-R,NN,ACh,ACh,NN,ACh,.,(二)傳出神經系統按遞質分類,膽堿能神經包括,1)副交感神經節前/節后纖維2)交感神經節前纖維部分交感神經節后纖維：汗腺分泌神經、骨骼肌血管舒張神經3)支配腎上腺髓質的交感神經節前纖維4)運動神經腎上腺素能神經:幾乎全部交感神經節后纖維,.,傳出神經突觸的超微結構1.突觸連接神經元之間的銜接處即突觸(Sinapse)神經末梢與效應器細胞之間的銜接處稱接點(Junction)，也可稱突觸(Sinapse)運動神經與骨骼肌的連接叫神經肌肉接頭(neuromuscularJunction),.,2.突觸,突觸前膜：是神經末梢鄰近間隙的膜突觸間隙(synapticcleft)（15-1000nm）突觸后膜：是次一級神經元或效應器細胞上的膜，骨骼肌細胞的突觸后膜也稱終板膜（endplatemembrane）,.,.,3.運動神經的超微結構,.,1.ACh的合成、貯存、釋放和消除,.,由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解一分子的AchE水解6105個ACh分子/min,2)釋放量子釋放：每個囊泡釋放的ACh的量為一個量子,一次神經充動以胞裂外排的形式可引起200300個量子釋放靜息時有少量量子釋放,但不能引起動作電流,3)消除,1.交感神經的超微結構,澎體與囊泡:1個澎體中約1000個囊泡,.,2.去甲腎上腺素的的生物合成、釋放、貯存、作用終止方式,DH,去甲腎上腺素,酪氨酸,多巴,多巴胺,TH,DD,.,腎上腺素能神經遞質的釋放,1)胞裂外排,大量量子釋放,2)靜息時少量量子釋放,3)某些藥物可促進NA釋放麻黃堿,間羥胺,3.去甲腎上腺素作用的消失,NE通過再攝取1（uptake1)和再攝取2(uptake2)再攝取1（75%95%）為儲存型；再攝取2為代謝型，由COMT和MAO代謝,二傳出神經系統的受體,M受體副交感神經節后纖維支配的效應器細膜上的受體，對以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinicreceptor），簡稱M受體。,()傳出神經系統受體的命名,膽堿受體能與ACh結合的受體，稱為ACh受體,.,N受體（配體門控型陽離子通道型受體）位于神經節和神經肌接頭及腎上腺髓質該類膽堿受體，對煙堿（Nicotine）敏感，命名為煙堿受體（Nicotinicreceptor）,突觸前膜也有M、N受體M受體興奮，抑制ACh釋放（負反饋）N受體興奮，促進ACh釋放（正反饋）,.,.,腎上腺素受體能與腎上腺素或去甲腎上腺素結合的受體稱為腎上腺素受體，分為,兩型受體又分為1和2在突觸前膜的2興奮時，抑制遞質釋放(負反饋)受體又分為1和2在突觸前膜的2興奮時，促進遞質釋放(正反饋),.,1.M膽堿受體亞型：M1、M2、M3、M4、M5根據配體對不同組織的M受體相對親和力不同而分為五型,（二）傳出神經系統受體亞型,.,M1M2M3組胃壁細胞心臟外分泌腺織神經節織腦平滑肌分CNS自主神經節血管內皮布平滑肌腦自主神經節,M受體亞型分布,.,.,腎上腺素受體,1A,2,2B,1B,1D,1,2A,2C,3,2,1,.,12組血管平滑肌血管平滑肌織瞳孔開大肌血小板分心臟、肝臟脂肪細胞布腎上腺素能神經末梢膽堿能神經末梢激動劑去氧腎上腺素可樂定阻斷劑哌唑嗪育亨賓,.,腎上腺素受體亞型及其分布,分型組織分布,1A心、肝、小腦、皮質、前列腺、肺、輸精管,腎、脾、主動脈、肺、皮質,1B,主動脈、皮質、前列腺、海馬,1D,2A血小板、皮質、脊髓、藍斑,2B肝、腎,2C皮質,.,三傳出神經系統受體功能及其分子機制,鳥核苷酸（Guanylylicacid）調節蛋白聯結受體(簡稱G蛋白偶聯受體),根據信號轉導機制,傳出神經的受體分為兩類即:G蛋白偶聯受體和離子通道型受體。,.,ACh與M1或M3受體結合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),內質網貯存的Ca2+釋放,胞漿內Ca2+濃度升高,平滑肌收縮、腺體分泌增加,M1、M1膽堿受體的信號轉導機制,.,ACh與心臟M2受體結合,G蛋白(Gi/Go)激活,鉀通道激活,抑制腺苷酸環化酶(AC),抑制L-型鈣通道,心肌動作電位時程縮短,心肌收縮減弱、房室結傳導減慢,cAMP水平下降,心臟起搏電流減弱，自律性下降,M2膽堿受體的激動效應,.,1受體激動效應的信號轉導過程,.,受體激動藥與1，2或3受體結合,激動興奮性G蛋白(Gs),激活L-型鈣通道,腺苷酸環化酶(AC)激活,肌肉收縮增強,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，產生各種效應,cAMP依賴的蛋白激酶激活,受體激動效應的信號轉導過程,.,2.離子通道型受體N堿受體屬配體門控離子通道型受體，由四種亞基：2、，在亞基有Ach的結合位點。當ACh與亞基結合后，離子通道開放，調節Na+、Ca2+、K+離子流動。Na+、Ca2+進入細胞，肌肉收縮。,.,細胞外信號(激動劑、激素、神經遞質、Ca2+等（作為第一信使）,G蛋白活化或離子通道開放,效應器（Ca2+,K+離子通道、AC、GC、PLC）,受體的激活與信號轉導小結:,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）,生物效應,.,.,.,.,.,第三節傳出神經系統的生理功能,器官受雙重神經支配，其中以某一神經作用占勢，如心臟的竇房結，當交感和副交感神經同時興奮時，則以膽堿能占優勢，心率減慢,.,表5-1傳出神經系統的受體分布及激動效應,.,.,.,第四節傳出神經系統藥物的基本作用及分類,、傳出神經系統藥物的基本作用,激動藥(agonist)-針對受體阻斷藥(blocker)-針對受體或藥物或遞質拮抗藥（antagonist）-針對遞質或藥物,（一）直接作用于受體,(二)影響遞質,釋放：麻黃堿、間羥胺NE釋放、氨甲酰膽堿ACh釋放1.影響遞質釋放：釋放:可樂定、碳酸鋰NE釋放,+,-,2.影響遞質