眼的發育生物學,南昌大學附屬眼科醫院DWJ2015-1-8,1,Contents,概述,1,胚眼的發生和形成,2,眼球各主要組成部分的發生,3,眼附屬器的發育,4,眼各種組織的發育來源及時空順序,5,5,2,第一節概述,發育生物學：是研究有機體從胚胎發生、生長發育至衰老死亡的生命過程中所發生的變化和規律的科學，是傳統胚胎學的延續。在過去10年里，發育生物學獲得了迅猛的發展，進入了一個“黃金時代”，成為研究的熱點，這主要得益于胚胎學、細胞生物學、分子生物學與遺傳學知識及技術的積累和發展。,3,生物進化自50億年前開始，在進化選擇壓力下，的依物種的差異，眼球在個體中的生長部位、表觀形態、光學特征均有不同。就光學特征而言，有三類基本眼球模式：脊柱動物的單晶狀體、相機模式昆蟲類的由光感受器與晶狀體形成單眼，進而組合成復眼模式扇貝類的鏡像眼模式,4,A脊椎動物眼B節肢動物復眼C頭足動物有晶體眼D扇貝類鏡像眼,5,眼發育的遺傳與基因控制眼發育的新觀點眼和腦的關系研究表明嗅覺和視覺系統具有緊密相關性，另有研究表明，眼、鼻子和腦是在相同基因控制下協同進化的，且目前傾向于眼和鼻子先于腦的進化。光感受器的進化,6,發育生物學的主要研究方法,模式動物嵌合體和鑲嵌體技術,7,模式動物,生命體胚胎發育的基本機制在遺傳上具有高度保守性，因此可以通過研究模式動物的方式來發現或探討影響發育的環節和因素。目前已獲得的關于生物體分化、發育和調控機制的資料多數源自果蠅、線蟲等低級動物，這些生物的某些基因與人類有驚人的相似，被稱為“模式動物”，其中果蠅被稱為發育生物學的“國王”。,8,模式動物,人類基因組計劃與人類基因物理框圖的完成，使人們驚訝的認識到人種間的基因為99.9%同源，人與猩猩、猴間的基因越98.77%同源；人與小鼠間的基因約有99%相似，人與果蠅、線蟲的基因亦有某些基因同源。人類基因數量與小鼠相近，為33.5萬個。從發育生物學的視角來看，種族間的相似性更大。,9,嵌合體和鑲嵌體技術,實驗嵌合體小鼠的研究為探索哺乳動物及人類眼球發育提供了獨特的研究模式。嵌合體和鑲嵌技術是在細胞水平將遺傳基因不同的細胞精確混合，與特異性的基因敲除有本質的不同,10,眼發育生物學的主要研究內容,眼與機體發育的關系胚眼發生、發育的時空變化過程胚眼發生、發育過程的基因調控胚眼的發生、發育與干細胞相關研究,11,第二節胚眼的發生和形成,雌雄配體形成受精卵，孕68天即形成桑椹胚與胚囊，至孕16天，已具備三胚葉胚層分化能力。胚眼由神經外胚葉、表皮外胚葉和中胚葉發育而成。,12,胚胎22天開始：由神經管發育而來的前腦兩側的神經褶內陷，形成視溝視溝繼續內陷，向表皮外胚葉接近，形成腔室，稱為視泡。視泡遠端不斷膨大，繼續向表皮外胚層生長、貼近，進而發生內陷形成雙層杯狀結構，稱為視杯。同時，視杯近端與前腦連接處縮窄變細，形成視柄，為視神經始基。,13,圖示胚胎8.511.5天鼠的晶狀體發育，紅色示表皮外胚層，藍色示間質層，綠色示視泡的神經上皮層,14,視泡與表皮外胚層接觸后，又到該處的表皮外胚層增厚形成晶狀體板，為晶狀體始基。隨后晶狀體板內陷入視杯內，且逐漸與表皮外胚層脫離，形成晶狀體泡。視杯逐漸深凹并包圍晶狀體，視杯前緣最后形成瞳孔。,15,視杯早期下方為一裂縫，稱為胚裂。胚裂于胚胎第5周（12mm）時開始閉合，由中部開始，向前后延展，當胚長達17mm時，除沿視莖下面外，完全閉合。如閉合不全，則會形成虹膜、睫狀體、脈絡膜或視盤的缺損。,16,圍繞視杯的中胚葉玻璃體動脈經胚裂進入視杯，營養視杯內層、晶狀體泡及視杯間質，玻璃體靜脈由此回流。玻璃體動靜脈穿經玻璃體的一段退化，并遺留一殘跡，稱玻璃體管（Cloquet管），其近端則分化為視網膜中央動靜脈。在視泡形成至胚裂閉合過程中，包繞視杯、視柄、晶狀體泡的中胚葉逐漸分化為內側的脈絡膜始基及外側的鞏膜始基。此時眼的各部組織已具雛形，即形成胚眼。,17,眼球發育流程圖,18,第三節眼球各主要組成部分的發生,神經外胚葉的發育表皮外胚葉的發育玻璃體的發育神經嵴細胞來源組織的發育中胚葉來源組織的發育,視網膜、睫狀體、虹膜上皮視神經,晶狀體角膜上皮,眼部血管系統虹膜基質葡萄膜角膜前房角鞏膜,19,視網膜：,由視杯內、外兩層共同分化而成色素上皮層開始生成色素胚胎6周起神經感覺層一次分化出節細胞、視錐細胞、無長突細胞、水平細胞、視桿細胞和雙極細胞。視杯兩層之間的視泡腔逐漸變窄、消失，形成潛在的腔隙。胚胎第2個月末視網膜神經感覺層發育到赤道部。胚胎第8個月時視網膜10層結構基本形成，可以辨認。胚胎7個月黃斑中心凹形成出生時視錐細胞尚未發育完成，嬰兒尚不能固視出生后4個月黃斑發育完成,神經外胚葉的發育,20,睫狀體和虹膜：,胚胎第3個月時視杯前緣向前生長，并向晶狀體泡與角膜之間的間充質內延伸，最終發育為睫狀體和虹膜內面的兩層上皮。虹膜,內層上皮分化為色素上皮外層上皮分化出瞳孔括約肌和瞳孔開大肌,神經外胚葉的發育,21,視神經：,由胚胎的視柄發育而來胚胎6周時，RGC的軸突形成，并向視柄內層聚集，視柄內層逐漸增厚，并與外層融合。視柄內外層細胞演變為星形膠質細胞和少突膠質細胞，并與節細胞軸突混雜在一起，于是，視柄演變為視神經。此時，視盤中央尚有少量神經膠質細胞殘留，出生時發生萎縮形成生理凹陷。,神經外胚葉的發育,22,視神經纖維的髓鞘是由腦部順神經纖維向眼部生長的，出生時止于篩板，如進入視網膜則形成視網膜有髓神經纖維，在檢眼鏡下呈羽毛樣外觀。,神經外胚葉的發育,23,晶狀體：,晶狀體的發育分為晶狀體泡和晶狀體纖維的產生兩個階段。晶狀體泡的發育“胚眼的發生和形成”已講述,24,晶狀體纖維的發育：,晶狀體泡初級晶狀體纖維次級晶狀體纖維,前壁細胞呈立方形，分化為晶狀體上皮后壁細胞呈高柱狀，并向前壁方向伸長形成,泡腔逐漸縮小，成為實體結構晶狀體赤道部的上皮細胞不斷增長、變長，形成,25,原有的初級晶狀體纖維及其胞核逐漸退化形成晶狀體核。新的晶狀體纖維逐層添加到晶狀體核的周圍，晶狀體核及晶狀體體積逐漸增大，此過程持續終身。各層纖維末端變平，彼此聯合成晶狀體縫，核前的縫為“Y”形，核后的縫為“人”字形。,26,角膜上皮：,晶狀體泡從表皮外胚葉分離后，表皮外胚葉又重新融合為一層立方上皮，以后衍化為角膜上皮。人胚胎第5周時角膜開始發育，直到開瞼時，此發育過程較緩慢。Pax6基因在角膜發育過程中有重要作用，可調控上皮細胞復層化。此外，環境因素，如氧氣和光線對角膜的發育也有一定作用。,27,玻璃體：,其形成分為三個階段：1.原始玻璃體由原始視泡和晶狀體泡間的細胞間質形成。此間質由視杯上皮細胞和晶狀體上皮細胞分泌而來。此時玻璃體腔內充滿玻璃體血管。胚胎第6周時發育完成2.第二玻璃體第612周，玻璃體血管系統逐漸萎縮同時由視杯內層細胞分泌出第二玻璃體，將原始玻璃體擠向眼球中央和晶狀體后面，使其最后在晶狀體后及玻璃體中央形成Cloquet管，其中通過玻璃體血管。3.第三玻璃體胎兒第4個月時，由睫狀體的神經上皮細胞分泌出細小原纖維，逐漸發育成晶狀體懸韌帶，出生時完成。,28,神經嵴細胞：,來源于外胚層。與眼球和眼附屬器有關的多種結締組織相應的組織結構由其分化發育而來。視杯與晶狀體泡形成后，包圍在視杯周圍的頭部神經嵴細胞：1.一方面深入晶狀體泡前方，在角膜上皮下演變為角膜固有層和內皮2.另一方面，就地分別分化為小梁網、Schlemm管、疏松的葡萄膜基質、較致密的鞏膜以及睫狀肌和muller肌等組織。,29,神經嵴細胞的特征是高度的遷徙能力和分化潛能，對其作用的幾乎所有組織產生誘導影響。如果神經嵴細胞在遷徙和分化過程中出現異常，則會對眼前節組織結構產生廣泛的影響，造成房角構型和小梁網的發育異常，導致各種先天性青光眼和青光眼綜合征的發生。這些綜合征往往還伴有眼外組織，特別是牙齒和顏面的發育缺陷，甚至皮膚、神經系統和心臟的先天異常。,30,眼部血管系統：,由中胚葉發育而來胚胎第3周起，眼動脈沿視杯腹側生長，兵分出玻璃體動脈經胚裂進入視杯內，其他分支沿視杯表面前行至視杯緣吻合成環形血管，未來的脈絡膜血管亦出現。胚胎第3個月時，玻璃體動脈及晶狀體血管膜開始萎縮，出生時此血管完全消失。若萎縮不全，則產生玻璃體動脈殘留。胚胎第3個月末，玻璃體動脈視盤處分出血管，逐漸形成視網膜中央動脈。,中胚葉來源組織的發育,31,虹膜基質,位于晶狀體前面的視杯口邊緣部的間充質形成虹膜基質，其周邊部厚，中央部薄，封閉視杯口，稱為瞳孔膜。胚胎第7個月時瞳孔膜開始萎縮形成瞳孔前、后房經瞳孔相連通若瞳孔膜萎縮不全則形成先天性瞳孔殘膜,中胚葉來源組織的發育,32,葡萄膜,睫狀體的睫狀突和睫狀肌在胚胎3個月逐漸生長發育。胚胎6mm時，有毛細血管網包圍視泡，并發育成脈絡膜。第3個月開始形成脈絡膜大血管層和中血管層，并引流入渦靜脈。,中胚葉來源組織的發育,33,角膜：胚胎6周末，前房裂隙后，前半中胚葉組織形成角膜基質層和內皮細胞層。表皮外胚葉已形成角膜上皮層。胚胎3個月基質層前部細纖維前彈力層內皮細胞分泌后彈力層鞏膜：胚胎第2個月末由視杯周圍的中胚葉開始形成