藥物性肝損傷,石家莊華山醫院,藥物性肝損傷定義,藥物性肝病（drug induced liver disease）簡稱藥肝，是指由于藥物或及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的，占暴發性肝功能衰竭中的。慢性肝炎中的1到屬藥肝，其中以老年人為多見。,臨床表現,藥物性肝病的前驅癥狀，常有發熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關節痛或淋巴結腫痛。嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，發生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表現，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多。藥物性肝病病理表現多種多樣，肝內所有細胞均會受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。,藥物性肝損傷的發病機制,藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異體質導致。前者有劑量依賴性的，在用藥和發生肝損害之間有相對固定的潛伏期；而后者則與遺傳素質密切相關，通常是無法預測的。,藥物性肝損傷的發病機制,固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過對肝臟細胞的直接和或間接毒性作用造成。直接毒性作用是指藥物及其代謝產物通過物理和或化學的攻擊作用直接破壞肝臟細胞結構而影響其功能；間接毒性作用是指藥物及其代謝產物通過選擇性地干擾或改變肝臟細胞的某些代謝途徑和功能，造成對肝臟的損害。直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質發生過氧化，導致細胞膜蛋白變性或其他結構損傷，直接破壞細胞膜和內質網等細胞器。這種毒性作用從藥物進入體內即發生，最終可導致肝細胞壞死和或脂肪變性。間接毒性作用 某些藥物通過選擇性地干擾肝臟細胞特定的代謝途徑，或通過共價結合改變分子結構造成肝損傷。其結構損傷繼發于某些代謝異常，這與直接毒性作用恰恰相反。換句話說，直接毒性作用好似發射霰彈，而問接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點：1、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發生肝損害；2、攝入毒性劑量后數天內就會有明顯的臨床表現；3、可預測性毒物多數是在臨床前研究動物實驗）中鑒定出來。,藥物性肝損傷的發病機制,特異體質 有些藥物造成的肝損害是難以預計的，它是由特異的個體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認為，這種肝損害與下述兩方面的機制有關。免疫因素 有些藥物僅在極少數用藥者出現肝損害，且無劑量依賴性，這提示肝損害是對藥物的過敏反應。這種肝損害通常潛伏期相對固定；再次給藥后立即復發；多伴隨發熱、皮疹和血液中嗜酸性細胞增多等藥物過敏反應常見的臨床表現；而且具有過敏的組織學改變，可見嗜酸性細胞在匯管區或肝小葉內浸潤，有些用藥者可出現肉芽腫性炎癥。研究發現，有些藥物的代謝產物可與肝臟細胞固有蛋白相結合形成抗原，引起免疫反應。近來有些學者推測，免疫反應能與抗體依賴的淋巴細胞釋放損傷性淋巴因子有關 。 代謝因素 多種跡象表明免疫反應與肝損害有關，但也有少數用藥者并無藥物過敏的臨床表現，這說明有可能存在另一種特異體質的肝損害機制，即一種代謝機制。目前推測其與參與藥物生物轉化的酶系異常有關，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產物失活障礙所造成的。這種肝損害的潛伏期通常變化較大，而且再次給藥后發生肝損害需數天甚至數周。特異體質者藥物性肝損害特點：1不可預測性 ;2僅發生在某些人或人群(特異體質 ) ,或有家族集聚現象;3與用藥劑量和療程無關 ;4在實驗動物模型上常無法復制 ;5具有免疫異常的指征 ;6可有肝外組織器官損害的表現。,藥物性肝病的診斷,l990年巴黎國際會議達成的有關藥物性肝損害診斷標準的共識：“肝損傷”是在缺乏組織學檢查依據的情況下，ALT或結合膽紅素升高達正常上限2倍以上(ALT2N)，或AST、AP溶血磷脂酸極性相似的磷脂（AP）和總膽紅素(TBil)聯合升高，且其中之一升高達正常上限2倍以上；若單純AST、AP或TBil2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N2N，則稱為“肝臟化驗檢查異常”，不宜稱為“肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數表示，若其比值R(ALTALP)5或ALT2N，則診為“肝細胞性肝損傷”；若ALP2N或R2，則診為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT2N，ALP升高，且2R5，則診為“混合性肝損傷”。,藥物性肝病的診斷,該會議共識將藥物與肝損傷的因果關系分為以下三類：藥物相關性肝損害：具有下述四點中的前三點中的其中兩點及第四點：1用藥后590天出現癥狀或發現化驗檢查異常支持藥物性肝損害，用藥后90天出現癥狀或發現化驗檢查異常，停藥后15天內出現肝細胞損害，30天內出現淤膽與藥物性肝損害相符；2停藥后8天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50 以上強烈支持藥物性肝損害；肝細胞型停藥后3O天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50以上，淤膽型停藥后180天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50 以上支持藥物性肝損害；3排除其它致病因素；4再次用藥，轉氨酶升高達正常上限兩倍以上。,藥物性肝損傷診斷標準,藥物性肝損傷診斷標準：符合以下診斷標準1+2+3，或前3項中有2項符合，加上第4項，均可確診為藥物性肝損傷。1、有與藥物性肝損傷發病規律相一致的潛伏期：一般 590d特異質反應 90d停藥后出現 15天停藥后膽汁淤積 30d2、有停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復的臨床過程：ALT 8d內下降 50% 高度提示ALT30d下降 50% 提示ALP/TB 峰值下降50% （180d）3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；4、再次用藥反應陽性。,非藥物相關性肝損害：具有下述三點中前兩點的任何一點及第三點：1用藥前即出現癥狀及化驗檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15天后出現癥狀或發現化驗檢查異常不支持藥物性肝損害；2肝細胞型停藥后30天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足50 ，淤膽型停藥后180天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足50不支持藥物性肝損害；3存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標準：具備以下第3項，且具備1、2中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2、停藥后異常肝臟生化指標不能迅速恢復3、有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。213 不確定性藥物性肝損害：1在存在其它致病因素的情況下，用藥與出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間支持藥物性肝損害；2無其它致病因素，但用藥與出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間不支持藥物性肝損害。,1997年，Maria等 提出了“藥物性肝損害診斷臨床評分”系統：I用藥與臨床表現的時間關系：A用藥至出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間：4天一8周(再次用藥時小于4天)加3分；8周加1分；B停藥至出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間：0 7天加3分；815天不加分；15天(需除外胺碘酮等停藥后在體內的持續作用)減3分；C停藥至轉氨酶降至正常上限兩倍以下的時間：6個月(淤膽型或混合型)；6個月(淤膽型或混合型)或2個月(肝細胞型)不加分。排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血壓)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在減1分；很可能存在減3分。肝臟外表現：皮疹、發熱、關節痛、嗜酸性粒細胞增多(6)、血細胞減少，有=4項加3分；有23項加2分；僅有1項加1分；無不加分。再次用藥：再次出現癥狀或發現化驗檢查異常加3分；未再出現癥狀或發現化驗檢查異常不加分。V既往有關該藥引起藥物性肝損害的報道：有加2分；無且該藥上市不足5年不加分；無且該藥上市超過5年減3分。總分17可確診為藥物性肝損害；1417很可能為藥物性肝損害；1013可能為藥物性肝損害；69藥物性肝損害的可能性很小；300 IU/L或BIL 3 mg/dl時，建議減量25%。,亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。出現嚴重肝損害時需調整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規范可供參考。卡莫司汀：20%25%使用卡莫司汀的患者會出現BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個月出現。應用常規劑量時，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時間內即可恢復正常。鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現肝損害的比例為15%67%，通常表現為肝細胞損傷，可在治療后數日至數周出現，肝損害通常無癥狀，可迅速完全地恢復。,抗腫瘤抗生素蒽環類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時，按如下標準減量：BIL 1.23 mg/dl或AST 24倍ULN，減量50%；BIL 3 mg/dl或AST 4倍ULN，減量75%。米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌的清除減少，可引起轉氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時（BIL 1.53mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL 3 mg/dl）減量75%。博來霉素：50%經尿排泄，其余在多種組織內滅活，較少引起肝功能異常。絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉氨酶升高的報道。BIL 1.53 mg/dl減量50%，BIL 3.1 mg/dl減量75%。達卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝毒性風險。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同。,抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現復雜多樣，肝功能出現異常時通常須減量。阿糖胞苷：大部分經肝臟代謝，嚴重肝功能不全時須減量，以避免治療相關中樞神經系統毒性。37%85%的白血病患者使用該藥時出現肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時血清膽紅素（BIL）5 mg/dl應避免靜脈用藥。其導致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時。卡培他濱主要經小腸吸收，在腫瘤組織內轉化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應用中無須減量，亦不引起肝損害。脫氧氟尿苷：多用于肝動脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現繼發性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉。吉西他濱：通常引起一過性轉氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時肝毒性風險增加，建議減量。甲氨蝶呤：應用標準劑量時，大多以原形從尿中排泄；大劑量應用時部分經肝臟代謝。該藥通常引起轉氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內均可恢復。大劑量應用可引起60%80%的患者轉氨酶急劇升高為正常上限（ULN）的210倍，但通常于12周內自行恢復。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。,作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時，該類藥物須減量。長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。肝功能不全時須按下述標準調整劑量：BIL 1.23 mg/dl或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）60180 IU/L，減量50%；BIL 35 mg/dl，減量75%；BIL5 mg/dl或AST 180 IU/L，停藥。長春堿類可引起一過性轉氨酶升高。依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；大劑量時可引起BIL、轉氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現，一般于12周后緩解，無永久損害。紫杉類：通過肝細胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL1.5 mg/dl、AST2倍ULN，總劑量1.5倍ULN，同時ALP2.5倍ULN時，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關，且無蓄積。鉑劑鉑劑主要經腎臟排泄。嚴重肝功能異常時，奧沙利鉑無須減量。標準劑量順鉑可引起轉氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時須調整劑量：BIL 1.01.5 mg/dl，須減量；BIL 1.53.0 ULN，劑量應減至200 mg/m2，以減輕不良反應（腹瀉、中性粒細胞減少）。轉氨酶升高不增加該藥肝毒性。門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功能，因此肝功能異常時一般不須調整劑量。42%87%的患者出現肝脂肪變性，該藥還可引起轉氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。,靶向藥物伊馬替尼：通過細胞色素P450代謝，1%5%的患者出現ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴重肝毒性的報道。中重度肝功能異常時無須