左炔諾孕酮宮內緩釋系統LNG-INS (曼月樂）臨床應用難點問題,朱貝莉,概論,通用名稱：左炔諾孕酮宮內緩釋系統或 左炔諾孕酮宮內節育系統LNG-INS （曼月樂Mirena ）主要成份：左炔諾孕酮適應癥：避孕 特發性月經過多（非器質性病變引起的月經過多）用法：左炔諾孕酮宮內緩釋系統被放置于子宮腔內，可維持5年有效。,概論,不良反應：通常在放置后的前幾個月常見，并隨使用時間的延長而逐漸減少。常見的不良反應有子宮/陰道出血（包括點滴出血），月經過少，閉經和良性卵巢囊腫。,概論,禁忌：已知或懷疑妊娠；現患盆腔炎或盆腔炎復發；下生殖道感染；產后子宮內膜炎，過去3個月內有感染性流產；宮頸炎；宮頸發育異常；子宮或宮頸惡性病變；孕激素依賴性腫瘤；不明原因的異常子宮出血；先天性或獲得性子宮異常；增加感染易感性的疾病；急性肝臟疾病或肝腫瘤；對該系統組成成份過敏。,概論,注意事項：在專家咨詢指導下使用，如有下列情況出現，應考慮取出該系統（頭痛；黃疸；血壓明顯升高；嚴重的動脈性疾病如卒中或心肌梗塞；肯定或可疑的性激素依賴性腫瘤）法律類別：處方藥,概論,2007年英國月經過多指南：推薦左炔諾孕酮緩釋系統LNG-INS (曼月樂Mirena ）為月經過多藥物治療的首選方式。2009年中國功血指南：左炔諾孕酮緩釋系統LNG-INS （曼月樂Mirena ）可有效治療功血。,LNG-INS(曼月樂)臨床應用,1、避孕2、治療部分婦科疾病,LNG-INS(曼月樂)臨床應用,避孕2002年在中國市場應用，避孕效果可與絕育相媲美。一次放置，5年有效，無需長期口服藥物。避孕作用是可逆的，取出后可立即恢復生育力。孕激素可以使宮頸粘液稠度增加，阻礙細菌上沿，顯著減少生殖道反復感染。,LNG-INS(曼月樂)臨床應用,治療部分婦科疾病月經過多/功能性子宮出血 子宮內膜異位癥 子宮腺肌癥 子宮肌瘤 對子宮內膜的保護作用乳腺癌術后三苯氧胺治療的內膜保護作用 對子宮內膜增生和子宮內膜癌的影響,LNG-INS(曼月樂)治療月經過多,大量研究證實LNG-INS曼月樂可顯著減少月經過多患者的月經量。放置后3個月經量減少85%，一年時減少95%。與手術相比，在效果上可以替代子宮內膜切除或消融術。一項十年跟蹤研究顯示：與接受子宮切除術相比，接受曼月樂治療月經過多的女性，卵巢囊腫等多種婦科疾病發生率低，醫療支出減少37%。,LNG-INS(曼月樂)治療月經過多,與其它藥物相比，LNG-INS（曼月樂）Mirena 治療月經過多的療效更加顯著（治療一年）曼月樂經血平均減少：90%非甾體抗炎藥（NSAIDS）：25-35%丹那唑：60%止血環酸：50%口服孕激素：12%復方口服避孕藥：50%,LNG-INS(曼月樂)治療月經過多,月經過多藥物治療指南推薦,LNG-IUS (曼月樂 ) A,氨甲環酸, 非甾體抗炎藥, 復方口服避孕藥 A A B,炔諾酮片 ， 孕激素注射劑A,藥物治療應按如下順序選擇：,LNG-INS(曼月樂)治療月經過多,曼月樂治療月經過多小結,曼月樂是治療月經過多的唯一長效局部用藥方法。 與其它治療手段相比（包括藥物及手術），曼月樂顯著減少出血量，升高血紅蛋白，減少貧血發生提高生活質量。 眾多指南推薦曼月樂為月經過多治療首選方法之一。4. 曼月樂的療效顯著優于其它的治療選擇。,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,子宮內膜異位癥治療,考慮手術,二線無效,高效孕激素雄激素衍生物GnRH-a+,二線治療,口服避孕藥,一線治療,藥 物 治 療 選 擇,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,治療EM指南RCOGA級推薦，Ia類證據LNG-IUS緩解EM的疼痛癥狀 對兩個隨機對照臨床試驗和3個前瞻性觀察研究進行系統綜述較好證據顯示LNG-IUS能夠緩解EM的疼痛癥狀，療效能維持3年以上,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,EM治療指南RCOGA級推薦，Ia類證據小型隨機對照臨床研究，對EM患者進行腹腔鏡手術后放置LNG-IUS為期一年的隨訪結果顯示， LNG-IUS可顯著降低中、重度痛經的復發危險,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,曼月樂與GnRH的對照研究（隨訪3年),研究結論：兩組均可顯著減輕疼痛對于近期無懷孕要求的內異癥患者可優先選擇曼月樂,LNG-INS(曼月樂)治療子宮內膜異位癥,曼月樂治療子宮內膜異位癥小結曼月樂可顯著改善子宮內膜異位癥患者的相關癥狀 （ 減少月經量、緩解疼痛、減少疼痛復發等）如患者需要長期治療，優先選擇LNG-IUS，因不引起 類絕經癥狀（潮熱、陰道干澀、骨密度減少等）如果病人需要快速停止月經，或需要降低子宮大小，并且增加子宮血管的抵抗性（如行子宮切除術前）， GnRHa 可能更合適。,LNG-INS(曼月樂)治療子宮腺肌癥,所有研究均證實LNG-IUS可以緩解AM相關痛經和月經過多等癥狀,月經血量顯著減少,前瞻性觀察研究（1）,211,p0.001,月經血量(PBAC),48,43,44,p0.001,p0.001,B. 疼痛明顯緩解,新近研究,MRI檢查顯示病灶交界區厚度明顯減小,新近研究,1,2,圖1：顯示使用LNG-IUS前子宮腺肌癥交界區的厚度為21mm圖2：顯示使用LNG-IUS 6個月后子宮腺肌癥交界區的厚度減小為 7mm,國內研究,何淑明等為42例診斷為子宮腺肌癥的患者宮內放置LNG-IUS，隨訪22個月。結果顯示： 月經血量顯著減少 疼痛減輕,LNG-INS(曼月樂)治療子宮腺肌癥,曼月樂治療子宮腺肌癥小結曼月樂是治療子宮腺肌癥的有效手段之一越來越多的研究已證實，曼月樂顯著改善子宮腺肌癥相關癥狀，如減少出血量、減輕疼痛以及縮小病灶等,LNG-INS(曼月樂)治療子宮肌瘤引起的月經過多,在1個群組研究、5個前瞻性觀察研究及1個病例報告中，對LNG-LNS治療子宮肌瘤的情況進行了評估。 研究均顯示LNG-IUS可以顯著降低月經血量 (84%90%)，增加血紅蛋白水平(23 g/dL),曼月樂可否用于治療子宮肌瘤引起的月經過多,Mercorio F, et al. Contraception. 2003.,以前,由于宮腔形態改變，子宮肌瘤常為放置IUD的禁忌證,LNG-IUS治療子宮肌瘤 引起月經過多 減少陰道出血量 預防和糾正貧血,現在,觀念的轉變,NICE指南,當子宮平滑肌瘤直徑小于3cm，沒有引起子宮腔畸變時（排除粘膜下子宮肌瘤），應當考慮藥物治療如果病史和檢查表明藥物治療是恰當的，并且激素或非激素治療都可接受，如果期望長期使用的話，應首先考慮應用LNG-IUS治療 A使用LNG-IUS的婦女應當考慮到出血方式的預期變化，應當考慮堅持至少6個周期以觀察治療的效果,LNG-INS(曼月樂)治療子宮肌瘤引起的月經過多,曼月樂治療子宮肌瘤小結,宮腔沒有顯著變形子宮肌瘤（排除粘膜下子宮肌瘤）并月經過多的患者，曼月樂是理想治療選擇。曼月樂長久顯著改善子宮肌瘤引起的月經過多，改善貧血等癥狀。,曼月樂對子宮內膜的保護作用,雌激素引起子宮內膜腺體、間質生長，暴露于無對抗的內、外源雌激素時，可增加子宮內膜增生和癌變的風險。子宮內膜增生過長不是因為雌激素過高，而是缺乏孕激素。激素替代治療或乳腺癌術后他莫昔芬治療，每月需要用10天的孕激素預防風險。,曼月樂對子宮內膜的保護作用,與傳統序貫口服孕酮100mg/d、陰道放置孕酮100-200mg/d相比較：特點：持續誘導子宮內膜腺體萎縮、間質蛻膜樣變，有效對抗雌激素誘發的子宮內膜增生。優勢：局部藥物作用，針對子宮內膜達到高效藥物濃度，全身副作用小。,曼月樂對子宮內膜的保護作用,HRT聯合曼月樂治療長期前瞻性觀察研究Hampton等報道一項為期5年使用口服雌激素+LNG-IUS治療82例圍絕經期婦女研究： 未發現子宮內膜增生現象 5年后，92.7%的患者閉經 LNG-IUS續用率達到79.84%,曼月樂對子宮內膜的保護作用,曼月樂對乳腺癌術后三苯氧胺治療的內膜保護作用（隨訪3年） 對照研究 共納入142例正在接受他莫西芬治療絕經后女性 70例置入LNG-IUS，72例為對照組 隨訪3年,曼月樂對子宮內膜的保護作用,曼月樂對子宮內膜保護作用小結使用雌激素替代治療時，合并應用曼月樂有效保護子宮內膜。正在使用他莫西芬治療乳腺癌患者，曼月樂合并應用可有效保護子宮內膜，顯著降低子宮內膜息肉、內膜增生 癌變的風險。,曼月樂治療部分婦科疾病,臨床研究總結作為月經過多藥物治療首選治療子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥引起月經過多，痛經、性交痛等有效保護子宮內膜治療子宮肌瘤引起月經過多尚需大樣本量的更深入研究,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,曼月樂(左炔諾孕酮宮內節育系統)在組織中LNG(左炔諾孕酮)的濃度:子宮內膜：4701600ng/g;子宮肌層：1.82.4ng/g,輸卵管：1.8ng/g血漿：0.10.2ng/ml,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,存在問題：上曼月樂后月經仍然多，痛經未緩解。解決辦法：上曼月樂前預處理方案，前三個月減少月經量，治療痛經，上曼月樂后平行治療三個月，也就是減少月經量，治療痛經的藥繼續用，可以取得連續5年的治療效果，需要和患者溝通并得到諒解。用中成藥，氨甲環酸，口服避孕藥，前列腺素抑制劑等都可以。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,治療子宮內膜異位癥，腺肌癥，長處是緩解盆腔痛，減少月經量。首先要明確適應癥，需要手術的卵巢巧克力囊腫，子宮腺肌癥，要關注手術指征，該手術的一定要手術，病理組織學檢查確認診斷。拒絕手術者或卵巢巧克力囊腫術后可上曼月樂治療，隨訪3個月、6個月、1年、2年、3年各類疼痛都明顯緩解，節點在3個月、6個月。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,曼月樂緩解疼痛的觀察性研究證實：緩解疼痛的時間由原來的15天減少到10天，節點在6個月，因此需要平行用藥。手術后立即放置曼月樂，痛經復發減少35%，局部的孕激素不增加子宮內膜增生的風險。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,曼月樂與子宮切除治療子宮腺肌癥的RCT研究：放置曼月樂組43例，全子宮切除32例，兩組相比曼月樂組血紅蛋白、生活質量明顯高于全子宮切除組。83例中重度痛經的子宮腺肌癥的病例分析，兩組子宮體積明顯增大，曼月樂在緩解子宮腺肌癥痛經癥狀的長期療效是顯著的，術前應用GnRHa不能減輕痛經，但是可以使子宮縮小，子宮腔深度是一個很好的指標。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,曼月樂用于治療子宮肌瘤引起的月經過多，目前觀念主要治療月經過多，一般來說局部高效孕激素不剌激子宮肌瘤增長，但是只要有卵巢的育齡婦女，其本身的功能就能使子宮肌瘤增長。因此上曼月樂后子宮肌瘤增大與用藥無關。無月經過多的子宮肌瘤不主張用。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,孕激素有很好的抗子宮內膜增生的作用，理論上講曼月樂可用于治療子宮內膜增生，主要是通過局部應用孕酮，持續性的誘導子宮內膜萎縮，可以顯著降低他莫西芬引發的子宮內膜增生性息肉，因此在乳腺癌他莫西芬治療的患者可以用曼月樂。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,曼月樂(左炔諾孕酮宮內節育系統)治療圍絕經期子宮內膜增生，96%的病人一年內顯效，92%的單純性增生和67%的非典型增生得到緩解。單純性增生用孕激素后半周期；復雜性增生和不典型增生用孕激素全周期治療。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,子宮內膜不典型增生 與子宮內膜癌的關系，未切除子宮的126.7年，平均13.4年；不治療的93例單純性增生中，有1例發展為子宮內膜癌(1%)；復雜性增生為3%；不典型增生為8%；因此不典型增生首選治療是手術治療。因為診斷性刮宮報告為子宮內膜不典型增生可能同時存在子宮內膜癌，只是活檢時未取到癌組織。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,孕激素治療子宮內膜不典型增生，甲地孕酮80mg/日，共9周；甲羥孕酮80mg/日，共6周；未發生為子宮內膜癌，但是有4%復發。孕激素治療個人反應是不同的，12 例曼月樂治療全部治愈，20例不典型增生治療14-90個月，19例內膜4mm。結論:曼月樂臨床使用很大前途是替代子宮切除治療子宮內膜增生的方法，成功率更高。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,子宮內膜不典型增生的治療選擇與風險：148例診斷子宮內膜不典型增生的患者42.6%同時存在子宮內膜癌；不再需要生育的年輕育齡婦女，診刮有不典型增生的應該首先選擇子宮切除。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,例1:28歲已婚婦女，160cm，體重78kg，2006年4月宮腔鏡檢內膜活檢病理檢查為復雜型增生局部不典型增生，2008年3月宮腔鏡檢并診刮病理檢查為重度不典型增生局部癌變，2008年4月宮腔鏡見宮底子宮前壁多量乳頭狀突起，全面診刮后上曼月樂，2008年7月9日宮腔鏡檢乳頭狀突起消失，診刮為宮內膜分泌期樣子宮內膜，間質呈蛻膜樣變，2009年11月取環，2011年輔助生殖成功足月分娩。,曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題,例2:27歲已婚已育，2007年12月診刮為復雜性增生部分不典型增生，倍恩250mg/日，2008年6月診刮仍為不典型增生，上曼月樂后3個月、6個月、9個月診刮均轉為分泌期子宮內膜。,曼月樂治療部分婦科