苯扎貝特在糖尿病、冠心病、高血壓治療方面的重要作用,合美中國,流行病學資料,糖尿病（DM）是最常見的代謝性疾病,其中90%以上為 T2DM據WHO數據，1998年全球糖尿病患病人數為1.35億，2000 年為1.6億。2004年達到2.4億，并以每年10% 的速度增長。中國是糖尿病大國，患病總人數達 0.4億，居世界第二位。并且每年以超過10%的速率增長，即每年新增150萬糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002,升高,糖尿病人的脂質代謝紊亂,降低,TGVLDLLDL and 小而密 LDLApo B,HDLApo A-I,在糖尿病患者中”正常” LDL-C 水平可能會有誤導作用小的LDL-C 顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化作用,糖尿病,LDL 顆粒,然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:,“正常” LDL-C 水平,非糖尿病,LDL 顆粒,LDL顆粒數量apoB的濃度,低,冠心病的危險,高,含更多apoB的sLDL,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,平臺期血糖 (mmol/l),LDL大小,A大 LDL顆粒,B小 LDL 顆粒,較大 LDL顆粒,0,2,4,6,8,10,12,n = 19,n = 17,n = 19,Adapted from Reaven GM, et al. J Clin Invest 1993; 92:141146.,小而致密 LDL (sLDL)與胰島素抵抗的關系,P 45 mg/dl ，當HDLC 40 mg/dl時，需用藥物干預,Diabetes Care, Vol. 24, Supp. 1, Jan 2001,選擇貝特類藥物）,高TG /低HDL-C 血癥的治療:改變生活方式、減輕體重、限制飲酒和嚴格控制血糖的基礎上,首選貝特類藥物;混合性高脂血癥的治療：在控制血糖的同時可考慮用他汀類藥物，如LDL-C 已達標，TG2.3mmol/L 可考慮替換為貝特類或貝特與他汀謹慎合用;高LDL-C 的治療：控制血糖和調脂治療應同時進行，藥物治療首選他汀類，次選膽酸結合樹脂或貝特.,貝特類藥物作用機制,貝特類藥物作為外源性配體，激活PPARs，產生藥理作用,PPARs激動劑代表藥物,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,PPAR主要影響糖代謝,PPAR主要影響脂代謝，PPAR主要影響糖代謝。,貝特類藥理作用（降低TG,上調HDL-C）,促進 apo A-I 、 A-II 的分泌，進而上調 HDL的水平;促進 LPL（脂蛋白脂酶）的活性 ，從而降低TG的水平;抑制 apo C-III, 從另一方面導致TG水平的下降.,苯扎貝特通過激活PPARa，而產生其藥理作用：,苯扎貝特為非選擇性的PPAR激動劑，除激動PPAR外，對PPAR也可激動,Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients With Coronary Artery Disease by Bezafibrate,Arch Intern Med. 2006;166:737-741,PPAR主要影響脂代謝，PPAR主要影響糖代謝。,隨訪2年，苯扎貝特組改善胰島素抵抗,HOMA-IR, homeostatic index of insulin resistance;胰島素抵抗穩態指數HOMA-BCF, homeostatic index of percentage of _-cell function; 細胞功能百分比穩態指數,Arch Intern Med. 2006;166:737-741,調脂：降低TG,升高HDL改善胰島素抵抗 ： 1、甘油三酯與胰島素抵抗和肥胖有關, 貝特類藥物可降低血漿甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰島素敏感性。2、苯扎貝特不僅可激動PPAR,同時也可激動PPAR, 具有PPAR激動劑的作用,而PPAR激動劑能明顯增強靶組織對胰島素的敏感性,貝特類（苯扎貝特）藥理作用,貝特類總評價,已證實的臨床益處減慢冠脈病變的進展減少主要冠脈事件改善胰島素抵抗,有關貝特類藥物的臨床研究,世界衛生組織協作試驗（ WHO）赫爾辛基心臟研究（HHS）糖尿病動脈粥樣硬化干預研究（DAIS)退伍軍人管理局HDL-C的干預合作研究（ VA-HIT ）非諾貝特干預與減少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎貝特心肌梗死預防研究（ BIP ）苯扎貝特對年輕男性心肌梗死后冠心病進展的研究（BECAIT）,苯扎貝特心肌梗死預防研究（ BIP ）,The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.),研究對象和隨訪,3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者穩定性心絞痛）隨訪：6.2年觀察終點：致死性或非致死性心肌梗死或猝死,苯扎貝特調脂療效（%）,BIP研究：聯合一級終點（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）,Rate %,Rate %,PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death),All-cause Mortality,0 1 2 3 4 5 6Time (Years),0 1 2 3 4 5 6Time (Years),Circ. 2000; 102: 21-27.,10%,BIP 研究亞組分析,Rate %,Rate %,TG 200 mg/dl,0 1 2 3 4 5 6Time (Years),0 1 2 3 4 5 6Time (Years),Circulation. 2000; 102: 21-27.,* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death),39.5%,BIP結論,苯扎貝特能有效升高HDL-C、降低TG。對于冠心病患者，升高HDL-C具有減少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死的趨勢。對于甘油三酯較高的冠心病患者，苯扎貝特能明顯降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死發生的危險。,苯扎貝特對代謝綜合征患者的心肌梗死二級預防作用（Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with the metabolic syndrome）,BIP延長觀察結果470例/3090例（48%）有代謝綜合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.,Arch intern med 2005;165:1154-1160,降低39%,降低26%,苯扎貝特對年輕心梗病人冠心病進展影響研究（BECAIT）,研究目的：評價45歲以下男性心梗存活者，血脂代謝異常進行治療后對延緩動脈粥樣硬化病變的作用受試對象： 92名年齡在45歲以下的男性心梗病人 ，血漿膽固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脈造影中至少有一處90以上的狹窄。,BECAIT治療和隨訪,隨機、雙盲、安慰劑對照治療組：苯扎貝特200mg,Qd研究開始、治療2年和5年后進行冠脈造影平均最小管徑直徑變化為主要觀察指標,BECAIT結果,治療組血管的變窄較對照組減少0.13mm(p0.05),最小管徑變化（mm),BECAIT結果,苯扎貝特治療組總CHD事件發生率明顯減少（P=0.019）,事件發生率 %,BECAIT結果,苯扎貝特治療組TG較對照組降低37% VLDL-C降低 35% TC降低9% 血漿纖維蛋白原降低12% HDL-C升高9%,BECAIT結論,苯扎貝特有效治療血脂異常苯扎貝特降低血漿纖維蛋白原苯扎貝特延緩冠脈粥樣病變的進程苯扎貝特降低年輕心梗存活患者的冠心病事件發生率,Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,目的和方法,目的 通過平均6.3年的隨訪，研究苯扎貝特對于肥胖患者2型糖尿病發生率的影響方法 入選了4274歲的非糖尿病肥胖患者共399例（體重指數30.0kg/m2） 治療組(178例)服用苯扎貝特400mg/d； 對照組(161例)服用安慰劑每日一次,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,結果：兩組患者隨訪期間每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B, kg/m2)、HDL-C（C, mg/dl)、和甘油三酯（D, mg/dl)平均水平變化比較,P=0.003,P0.001,P0.05,結 果,應用苯扎貝特可以使肥胖患者發展為顯性糖尿病的危險性進一步降低42此外，苯扎貝特還能夠明顯延遲糖尿病的發生時間，P=0.002,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,結 果,兩組（苯扎貝特組和安慰劑組）糖尿病發生率Kaplan-Meier曲線多因素分析顯示：苯扎貝特治療是降低新發糖尿病的獨立預測因子，其HR為0.59(95%CI0.39-0.91),Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,結 論,苯扎貝特可以使肥胖患者發展為顯性糖尿病的危險性進一步降低42，具有保護作用，與其他二級預防藥物作用效果相等。苯扎貝特能夠延緩肥胖患者2型糖尿病的發生時間。,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,國內臨床觀察：苯扎貝特對高甘油三酯血癥合并高血壓患者炎性細胞因子和血壓的影響苯扎貝特聯合降壓治療對高血壓合并高甘油三酯血癥患者胰島素抵抗和血壓的影響苯扎貝特聯合降壓治療對高血壓合并高甘油三酯血癥患者內皮功能的影響,Ref:中國動脈硬化雜志2004，12：77-80 高血壓雜志2004，12：113-116 解放軍醫學雜志2005，30：216-218,研究對象/研究方法,高血壓合并高甘油三酯血癥患者58例（血壓 140180/90110mmHg ，TG2.26mmol/l）苯扎貝特：長效硝苯地平+苯扎貝特 對照組：長效硝苯地平+安慰劑觀察時間：8周,治療組血壓和血脂的變化,苯扎貝特治療組血脂的各項指標都有顯著改善對照組無顯著變化,苯扎貝特治療組血壓的下降幅度超過對照組苯扎貝特治療組舒張壓的下降幅度明顯優于對照組（P0.05）,兩組胰島素抵抗指標的變化,胰島素的變化（單位：mu/l）,治療組胰島素水平顯著下降(P0.01)，ISI顯著上調(P0.05)對照組胰島素水平變化不大,ISI的變化,治療前后血管內皮因子的變化,NO的變化（mol/l）,ET的變化（pg/ml）,治療組NO, ET