帕金森病,內三科 楊全彥,概念,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)，是一種中老年人常見的慢性神經系統退行性疾病，臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常等。發病年齡在4070歲之間，5060歲為發病高峰。據我國的一項統計，65歲以上人口發病率為1.7%。,歷史帕金森病,我國古代醫學的奠基之作黃帝內經中早已對震顫麻痹的癥狀有所描述。 我國唐代的著名醫學家孫思邈在千金方中也曾報道了一例震顫麻痹患者。,病因及發病機制,1年齡老化 主要發生于50歲以上的中老年人，40歲以前很少發病，65歲以上發病明顯增多，提示年齡因素可能與發病有關。,2環境因素 環境中與四氫吡啶（MPTP）分子結構類似的工農業毒素可能是PD病因之一,3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現象4氧化應激5.線粒體功能缺陷6.泛素-蛋白酶體功能異常 綜上所述，帕金森病的發病絕非單一因素，可能是遺傳易感性、環境毒素和衰老幾種因素共同作用的結果，而導致黑質多巴胺能神經元變性壞死,病理,主要病理改變是黑質多巴胺能神經元大量變性丟失，殘留的神經元胞漿中有路易小體形成，同時還可見病變區有膠質細胞增生,生化改變,帕金森病最顯著的生物化學特征是腦內多巴胺含量減少黑質致密區的多巴胺神經元自血液攝入左旋酪氨酸，經細胞內酪氨酸羥化酶(TH)的作用轉化為左旋多巴(L-DOPA)，再經過多巴脫羧酶(DDC)的作用轉化為DA左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA,臨床表現- 一般特點,多在50歲后發病，男性稍多于女性，偶有20多歲發病者起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇癥狀常自一側上肢開始-波及同側下肢-對側上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%70%)25%30%病例自一側下肢開始，兩側下肢同時開始者極少見,主要臨床表現,主要癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態異常 初發癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%),臨床表現- 1靜止性震顫,常為首發癥狀(60%70%)，一側上肢遠端(手指)開始，逐漸擴展到同側下肢及對側肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節律46Hz，安靜時出現，隨意運動減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失少數患者尤其70歲以上發病者，可不出現震顫,臨床表現- 2肌強直,肌強直表現屈肌與伸肌同時增高當腕、肘關節被動運動時，檢查者感受到的阻力增高是均勻一致的，稱為鉛管樣強直如果合并震顫，檢查感覺在均勻阻力上出現斷續的停頓，如同齒輪轉動一樣，稱為齒輪樣強直，是肌強直與靜止性震顫疊加所致,由于臂肌和手部肌肉強直，患者上肢不能做精細動作，表現為書寫困難，寫字時越寫越小，呈現寫字過小癥。帕金森患者由于肌強直嚴重出現頸痛、腰痛及肢體關節疼痛,臨床表現- 3運動遲緩,因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，隨意動作減少，尤以開始動作時為甚。,臨床表現- 4姿勢步態異常,輕癥患者走路時患側上肢自動擺臂動作減少，走路時患側下肢拖曳逐漸加重時雙上肢伴隨動作消失，雙足擦地行走，步態變小、變慢，遇障礙物不敢跨越，走下坡路更為恐懼。晚期自坐位、臥位起立困難，還可出現帕金森特有體征“慌張步態”,其他癥狀,精神癥狀：抑郁、焦慮、認知障礙、睡眠紊亂自主神經癥狀：便秘、血壓偏低、多汗、排尿障礙、流涎感覺障礙：麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征,輔助檢查,血、CSF常規無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿中高香草酸降低DNA印跡技術(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發現基因突變PET或SPECT可發現PD腦內多巴胺轉運體功能顯著降低,帕金森病臨床診斷標準,1.中老年發病，緩慢進行性病程2.四項主癥（靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常）中必備運動遲緩一項，其余三項至少具備其中之一3.左旋多巴治療有效4.患者無眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等,鑒別診斷- 1.繼發性帕金森病,藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結構性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）,鑒別診斷- 2.特發性震顫,特征是姿勢性或運動性震顫發病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強直和運動遲緩1/3患者有家族史,鑒別診斷-3.伴有帕金森征表現的其他神經變性疾病,(1) 多系統萎縮(MSA)主要累及基底節、腦橋、橄欖、小腦及自主神經系統表現錐體外系、錐體系、小腦和自主神經癥狀,根據主要癥狀分為： 紋狀體黑質變性(SND)：表現肌強直、運動遲緩，但震顫不明顯，伴有小腦共濟失調、錐體束癥和自主神經功能障礙，左旋多巴治療無效。 Shy-Drager綜合征(SDS)：自主神經損害癥狀明顯，表現為體位性低血壓、頭暈、排尿障礙等。 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)：臨床表現為少動、強直、震顫，CT或MRI均顯示腦干和小腦萎縮、第四腦室擴大。,(2) 肝豆狀核變性發病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加,(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學檢查可以確診,治療原則,綜合治療、藥物為主、改善癥狀、延緩病程、提高生活質量,一、藥物治療,目前各種治療方法中以藥物治療最為有效，通過維持紋狀體內多巴胺與乙酰膽堿兩種神經遞質的平衡。,在藥物治療時的注意事項：掌握好用藥時機，早期無需治療，鼓勵適度活動鍛煉，影響生活和工作時行藥物治療堅持“細水長流，不求全效”的用藥原則堅持“low”及“slow”原則，盡可能維持低劑量，增加劑量應緩慢，以最小劑量達到相對滿意程度強調個體化治療,首選藥物原則,65歲且不伴有智能減退的患者可選擇:非麥角類多巴胺受體激動劑單胺氧化酶抑制劑或加用維生素E金剛烷胺復方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑復方左旋多巴65歲或伴有智能減退的患者：首選復方左旋多巴，必要時可加用多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑,（1）抗膽堿能藥物,震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：12mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用,（2）金剛烷胺,最初作為一種抗病毒藥物應用，現認為它可促進神經末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取,（3）復方左旋多巴,可補充黑指紋狀體內多巴胺的不足，對震顫、肌強直、運動遲緩均有效，是帕金森病最重要的治療藥物。劑型 ： 普通劑型：美多芭控釋劑：息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快,流行病學研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)副作用： 消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺、焦慮、錯亂 劑未現象、開-關現象和異動癥等并發癥,（4）多巴胺受體激動劑,可直接刺激突觸后模多巴胺D1、D2受體，對多巴胺能神經元可能有保護作用。麥角類：溴隱亭非麥角類：普拉克索、吡貝地爾控釋片,（5）單胺氧化酶抑制劑,可抑制神經元內多巴胺分解代謝，增加腦內多巴胺含量，與復方左旋多巴合用有協同作用，同時對多巴胺能神經元有保護作用。司來吉蘭、雷沙吉蘭,（5）兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑,通過抑制左旋多巴在外周代謝、維持左旋多巴血漿濃度穩定、加速通過血腦屏障以增加腦內多巴