2-腎上腺素能受體激動劑與其呼吸反應 Alpha-2 adrenergic agonists and respiratory responses,凱萊通市場部 范文,2017/11/3,目錄,2腎上腺素能受體激動劑對于呼吸的影響,2腎上腺素能受體激動劑簡介,1,2,2腎上腺素能受體激動劑簡介,Part 1,什么是腎上腺素能受體激動劑？,基團,腎上腺素能受體激動劑,影響藥物對、受體的親和力以及激動受體的能力,腎上腺素能受體激動劑,對不同腎上腺素受體亞型的選擇性,受體激動劑,受體激動劑,、受體激動劑,以及受體激動/拮抗劑,比1受體更具高選擇性的2受體激動劑,Maze M & Tranquilli W. Alpha-2 adrenoceptor agonists: dening the role in clinical anesthesia. Anesthesiology 1991; 74: 581605.,Hyashi Y & Maze M. Alpha-2 adrenoceptor agonists and anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 1993; 71: 108118.,Khan ZP, Ferguson CN & Jones RM. Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Anaesthesia 1999; 54: 146165.,Khan ZP, Ferguson CN & Jones RM. Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Anaesthesia 1999; 54: 146165.,Khan ZP, Ferguson CN & Jones RM. Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Anaesthesia 1999; 54: 146165.,1993年Scheinin用基因表達測定3個亞型的mRNA分布。結果發現 2A主要在藍斑 、胞干 、小腦 、下丘腦 、海馬等 中樞神經系統 2B僅在丘腦 2C局限于基底節、小腦、海馬等,R.Virtanen. L.Ngman，et al.Eur.J.Phar n mc o11988 15_ 90,調節知覺、覺醒、以及警覺,調節外周血管緊張度,2-AR激動劑，具有催眠、鎮靜鎮痛、降血壓、肌松等藥理作用特點,2-AR激動劑，已廣泛用作獸藥，如外科麻醉/猛獸管束或轉移等作用,2-AR激動劑，作為人的治療和診斷用藥已進行臨床前和臨床試驗，在志愿者試驗中也獲得大量安全/可靠的數據,K Bergstroe m hctavetscand 1988 29 (1 ) 1 09 CA 1 1 0 790MSsoheinin Brit. chin. pharmaco1 1987 24 443,藥理作用特點,鎮靜催眠,呼吸抑制,2一AR 激動劑在動物可以產生麻醉狀態，翻正反射消失，動物進入睡眠，志愿者試驗中也會迅速進入睡眠狀態，根據咪唑啉取代基的不同，其2選擇性也不同,Baileg等人對12名志愿者人員試驗表明，2-AR激動劑可產生安定，鎮痛作用，而且血流動力學穩定，呼吸抑制很小,2-AR激動劑鎮痛作用不同于阿片鎮痛劑，前者主要影響疼痛的情感表達，而阿片主要為抑制疼痛感覺程度,鎮痛活性,B. C. Bloor,M.Maze,etal.Anesthesiology. 1994 (3A)411,P. L. Baileg.R.J.Sperrg.etal .anesthesiology1991 74 43,Part 2,2腎上腺素能受體激動劑（可樂定，右美托咪啶，替扎尼定）對于呼吸的影響,替扎尼定,右美,美托咪定,常見的2腎上腺素能受體激動劑,可樂定,氯苯乙胍,clonidine,通過激動脊髓2受體產生作用-FDA批準的唯一一類硬膜外給藥的類群,There are no reports of nausea, pruritus or respiratory depression as can happen following epidural administration of opioids (Yaksh & Reddy1981; Etches et al. 1989).相對于阿片類藥物，硬膜外給藥沒有出現惡心，瘙癢或者呼吸抑制硬膜外給藥動物實驗：2g/kg或3g/kg，給藥結束2，5，10，15，30min，觀察其各項指標，兩種劑量的可樂定均沒有觀察到硬膜外給藥對于心率和呼吸產生影響（如下圖）,clonidine,通過激動脊髓2受體產生作用-FDA批準的唯一一類硬膜外給藥的類群,R De Rossi DVM, MSc, PhD, Gisele V Bucker DVM & Juliana V Varela （2003）Perineal analgesic actions of epidural clonidine in cattle. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 30, 63-70,clonidine,通過激動脊髓2受體產生作用-FDA批準的唯一一類硬膜外給藥的類群,同樣的硬膜外給藥患者實驗：85名患者，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗85名患者中，45%血壓下降，生理鹽水組下降11%，患者的呼吸驅動方面沒有改變,結論：硬膜外給予可樂定常規治療劑量并不會引起呼吸抑制,Giuditta Angelini，Jonathan T. KetzlerDouglas B. Coursin（2000）The effects of alpha2-adrenoceptor agonists on circulation and respiration. Baillie res Clinical Anaesthesiology Vol. 14, No. 2, pp. 449458,clonidine,通過激動脊髓2受體產生作用-FDA批準的唯一一類硬膜外給藥的類群,然而，在呼吸方面，在被診斷為高血壓的患者給予可樂定，其在過度劑量與治療劑量相比，產生了呼吸抑制,Giuditta Angelini，Jonathan T. KetzlerDouglas B. Coursin（2000）The effects of alpha2-adrenoceptor agonists on circulation and respiration. Baillie res Clinical Anaesthesiology Vol. 14, No. 2, pp. 449458,Dexmedetomidine,高選擇性2腎上腺素能受體激動劑-自然非動眼睡眠，無呼吸抑制,33例已拔管術后ICU患者使用右美托咪啶(n=16)、安慰劑(n=17)，來研究右美托咪啶的呼吸效應結果顯示：在拔管前后，右美組呼吸速率與對照組相比，沒有顯著性差異,Richard M Venn, John Hell and R Michael Grounds St Georges Hospital, London, UK.（2000）Respiratory effects of dexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care. Crit Care 4:302308,右美托咪啶,安慰劑,Dexmedetomidine,高選擇性2腎上腺素能受體激動劑-自然非動眼睡眠，無呼吸抑制,04年的研究也發現右美可以解除狗的支氣管收縮,Anesthesiology 2004;100:359-63,Dexmedetomidine,高選擇性2腎上腺素能受體激動劑-自然非動眼睡眠，無呼吸抑制,2000的一項研究：志愿者：血藥濃度比臨床高8-10倍而其使用右美后能夠維持呼吸驅動力動脈血氧沒有變化PetCO2有一定程度的逐漸升高（從基礎的43mmHg升至47mmHg）,Ebert TJ et al Anesthesiology 2000;93:382-394,Dexmedetomidine,高選擇性2腎上腺素能受體激動劑-自然非動眼睡眠，無呼吸抑制,有一項關于37例健康的成年男性的對呼吸的影響，對氧飽和度，二氧化碳反應曲線，氧耗，二氧化碳的產生進行了檢查，輸注完畢后，盡管患者呼吸室內空氣，但是血氧飽和度并沒有下降，并在較高的劑量，潮氣量也減少了，并且沒有對呼吸速率明顯的影響結論：靜脈注射右美托咪啶不會抑制患者自主呼吸,Bloor BC, Ward DS, Belleville JP & Maze M. Effects of intravenous dexmedetomidine in humans. Anesthesiology 1992; 77: 11341142.,Tizanidine,通過增強運動神經元的突出前抑制作用而降低強直性痙攣狀態-唯一被FDA批準的具有肌松作用的2腎上腺素能受體,一項回顧實驗：回顧美國國家中毒數據系統從2000一月到2011十二月的12歲兒童無意接觸可樂定，氯苯乙胍，替扎尼定，描述其結果，癥狀，治療以及死亡結果顯示：其中替扎尼定組呼吸停止以及 呼吸抑制的比率分別為0與0.5%實驗說明替扎尼定基本無呼吸抑制,George Sam Wang, MD, Marie-Claire Le Lait, MS, and Kennon Heard, MD（2013）Unintentional Pediatric Exposures to Central Alpha-2 Agonists Reported to the National Poison Data System. The Journal of pediatrics.,Tizanidine,通過增強運動神經元的突出前抑制作用而降低強直性痙攣狀態-唯一被FDA批準的具有肌松作用的2腎上腺素能受體,另外也有動物實驗研究證實替扎尼定可以有效抑制由機械和化學因素（檸檬酸）支氣管嗆咳反射由靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉自主呼吸兔子，替扎尼定注射（3050 NL）到孤束連接核（cNTS）和腹呼吸肌群尾端（cVRG）結果顯示，雙側注射0.5mmol替扎尼定到cNTS可以完全抑制嗆咳反射，而雙側注射5mmol替扎尼定到cVRG效果輕微。實驗證明：激活兔子2腎上腺素能受體可以有效抑制中樞機制產生的嗆咳，而其明確作用于cNTS層以及cVRG層,Elenia Cinelli, Fulvia Bongianni, Tito Pantaleo & Donatella Mutolo（2013）Suppression of the cough reflex by a2-adrenergic receptor agonists in the rabbit. Physiol Rep, 1 (6), e00122, doi: 10.1002/phy2.122,Tizanidine,通過增強運動神經元的突出前抑制作用而降低強直性痙攣狀態-唯一被FDA批準的具有肌松作用的2腎上腺素能受體,結論：替扎尼定基本不抑制患者自主呼吸，并且可以有效抑制 嗆咳反射另外一項回顧實驗也從側面證明了替扎尼定不會引起呼吸抑制或者極少引起呼吸抑制通過回顧所有毒物中心設計替扎尼定從2000一月到2003二月案例，排除多種藥物攝入，沒有回訪或者失訪，121例中有45例入選，平均年齡32歲，37名患者進行了評估，其中27人送入了醫療衛生機構，臨床反應：嗜睡（n = 38），心動過緩（n = 14），低血壓（n = 8），躁動（n = 7），神昏（n = 5），嘔吐（n = 3）、昏迷（n = 2）。平均劑量攝入史為72mg（標準差86）。如下圖,Henry A. Spiller, M.S., DABAT,George M. Bosse, M.D.and Larry A. Adamson, B.S.（2004）Retrospective Review of Tizanidine (Zanaflex1) Overdose. Journal o