痛性周圍神經病治療新觀念,重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科王 學 峰,一 定 義,痛性多發性神經病是指由多種病因所致以疼痛為主要表現或唯一癥狀的多發性神經病。,二 病因,1代謝紊亂；最常見病因是代謝紊亂，最多為糖尿病。其次為甲狀腺功能低下和尿毒癥。前者可引起痛性大纖維軸突神經病，在伴有慢性腎功能衰竭的患者周圍神經的大纖維也往往受累，出現明顯的疼痛。酗酒所致維生素B1或其它B族維生素缺乏也可引起疼痛性多發性神經病，補充維生素可使疼痛和其它癥狀緩解。,2 藥物：如長春新鹼、紫杉酚等都可引起伴有或不伴有疼痛的多發性神經病。金、硝基映喃妥因也有成為病因的報道，治療愛滋病的ddc在某些病人中也可引起痛性多發性神經病。,3原發性：大約1/3痛性多發性神經病患者沒有明顯病因。由于缺乏病因診斷，從而在逆轉神經功能異常和防止進一步損傷方面帶有一定的盲目性，因而更應嚴密觀察，注意疾病的發展和可能出現的癥狀和體征，以便及時進行處理。,4 其它： （1）HIV是痛性多發性神經病的另一個常見原因。這種多發性神經病常伴有趾動、腿痛癥狀。 （2）在嗜曙紅細胞增多癥病人中也有出現慢性脫髓鞘性疼痛性多發性神經病的報道。 （3）副腫瘤綜合征，多發性骨髓瘤、巨球蛋白血癥也可引起痛性多發性神經病。,4）痛性多發性神經病還可能是系統性脈管炎，包括結節性脈管炎、風濕性脈管炎和其它結締組織病的表現。 （5）原發或繼發性淀粉樣變性可損傷小纖維和植物神經，出現以疼痛為突出表現的多發性神經痛。 （6） I型遺傳性感覺性神經病也是其少見病因之一。,三 臨床表現,1 性質：疼痛是病人的主要癥狀，病人常自訴壓榨樣、電擊樣疼痛、灼痛、劇痛或絞痛、刺痛。 2 部位：多數病人的疼痛從下肢足趾開始，逐漸蔓延到小腿，達小腿上部或膝部時就出現手指癥狀，最后出現典型的痛性多發性神經病表現。 3 特征：雖有灼痛、冷痛、凍傷樣疼痛的訴說，但皮溫無變化。除一種基本的持續性疼痛外，還常伴有一種以上其它類型的疼痛和間歇痛。行走、出汗可誘發或加重這種疼痛。,疼痛在多數情況下上午輕、下午重，同時，還可伴有其它感覺異常、感覺缺乏，出現麻木和共濟失調。 疼痛可以對稱或不對稱，也可有近端疼痛和感覺異常，遠端麻木者。 痛性多發性神經病患者，尤其是小感覺纖維損傷明顯的病人很少出現肌力下降，腱反射也存在。,肌電圖和傳導速度有助于發現周圍神經大纖維的損傷，但在以小纖維功能 異常為主的原發性痛性多發性神經病中可以正常。因而，痛性多發性神經病常被誤診為功能性疼痛。定量感覺試驗是診斷痛性多發性神經病最有用的工具，它能發現肌電圖和傳導速度檢查不能發現的小纖維功能異常，并確定感覺異常的部位和感覺障礙的類型。在痛性多發性神經病患者中，熱刺激的異常和痛覺刺激的延長相當常見。,四 診斷,根據病史和體征很容易作出痛性多發性神經病的診斷，在感覺檢查不能肯定診斷時，進一步作肌電圖、傳導速度，尤其是定量感覺試驗是必要的。在許多情況下，后者往往是唯一能夠確定痛性多發性神經病的功能試驗。,五 治療,急性疼痛的處理 評估有無危及患者生命的情況 盡可能祛除病因 輕度疼痛（1-4分）中度 （5-7分）重度（8-10分） 理療減輕疼痛 弱的止痛劑 強的止痛劑 再評估,五 治療,1病因治療：應盡力尋找病因，針對病因進行治療 如胰島素治療可使糖尿病周圍神經損傷減少69；副腫瘤綜合征者應抗腫瘤治療，代謝紊亂所致者則以改變代謝障礙為主，原發性，或目前未找到病因，以及有明確病因，尚不能迅速根除者，如外傷等，才能進行以緩解疼痛，提高生活質量為目的的對癥處理。,2對癥處理,（1）治療目標 緩解疼痛，減輕病人的痛苦。 (2)治療原則：藥物治療仍帶有探索性質。許多藥物，如三環類抗憂郁劑、抗癲癇藥、局麻抗失律心常藥、抗交感神經和阿片類藥物對痛性多發性神經病的疼痛都有明顯的緩解作用。但個體差異很大，不同類或同類的不同藥物對不同病人往往有不同的影響，目前尚無一種可靠的方法能預測藥物的治療效應，因而在選擇藥物時，掌握基本原則是必要。,理想的止痛劑要緩解疼痛，而又無不能耐受的副作用，能緩解疼痛，但有明顯副作用的藥物并不比不能緩解疼痛的藥物好； 從小劑量開始，逐漸增加劑量，以達明顯緩解疼痛，又無不能耐受的毒副反應為止。由于需病人來確定是否疼痛明顯緩解或出現不能耐受的副作用，因而要讓病人了解和執行治療計劃，取得病人的充分合作往往是治療成功與否的關鍵； 單藥治療，絕大多數病人僅需要一種藥物就能緩解疼痛；,醫師和病人都應知道緩解疼痛或出現毒副反應的藥物劑量和血藥水平在不同病人存在著明顯的個體差異，過頻換藥，可能導致治療的失敗； 雖然藥物的選擇目前仍在探索中，傳統觀點主張按 下列順序選用藥物。三環抗憂郁劑-AEDS-抗心律失常藥-交感神經阻滯劑-阿片類.,（3）常用止痛藥： 三環抗憂郁劑是目前治療痛性多發性神經病在內的神經痛的首選藥物。可緩解灼痛、刀割樣疼痛和深部痛，對疼痛的動物模型也有止痛作用。 阿米替林、去甲替林(nortriptyline)和去甲丙咪嗪 (Desipramine)對糖尿病有不依賴抗憂郁的止痛作用。 去甲丙咪嗪與阿米替林作用相似，而非三環類抗憂郁劑氟西汀則不比安慰劑好。,抗癲癇癇藥：也是治療神經痛的主要藥物，苯妥英鈉對糖尿病性多發性神經病的疼痛有緩解作用，卡馬西平也有類似的效應。其它的抗癇藥，如氯硝西泮(Clonazepam)和丙戊酸(Valproic Acid)尚未進行過治療研究。有非對照性的研究提示他們對神經痛有效。有些病人在低于抗癇血濃度時疼痛就緩解，有些則需大劑量才有效。,3)局部麻醉抗心律失常藥：應用局部麻醉抗心律失常藥，尤其是靜脈注射利多卡因和口服慢心律是神經痛治療最為有效的方法之一。這類藥物的有效劑量可減少產生疼痛的周圍神經損傷處自發性或誘發的異常放電而不影響神經傳導。,靜注利多卡因對許多神經痛，特別是周圍神經損傷所引起的疼痛有明顯的緩解作用，其止痛作用可延續數小時，少數人可有數周的緩解。華盛頓大學疼痛培訓中心用輸液泵持續45分鐘以上輸入5ng/KG的利多卡因常能獲效，其血濃度13ugm1。副作用很少，并與劑量有關。,（4)抗交感神經藥物靜注酚妥拉明，口服酚芐明(Phenoxybenzamine)，特拉唑嗪(Terazosin)口服或經皮給可樂定可治療交感神經性持續疼痛和緩解痛性多發性神經病的疼痛，可樂定對糖尿病性神經病也有效。,（5）阿片類 此類藥物是發現最早、使用最多、也是最有爭議的藥物。 僅用于慢性非惡性疼痛的神經損傷： 已用過非阿片類止痛藥、三環類抗憂郁劑、抗癲癇藥、局麻抗心律失常藥無效； 同時，又無濫用藥物史的病人。, 使用中應注意選擇長效激動劑，如美 沙酮或長效嗎啡； 短期而不能按病人需要使用； 聯合應用一些其它藥物以加強其療效,痛性周圍神經病變治療方案,三環類抗抑郁藥;如amitriptyline10-75 mg,Gabapentin300-3600 mg,曲馬多150-300 mg,三種一線藥物聯合應用,選擇性5-HT再攝取抑制劑,阿片類藥物,全方位治療,一線,二線,三線,Lamotrigine200-400 mg,、 摘自：卒中與神經疾病2005年2月第12卷第1期、特別提示：表中參考劑量為國外使用劑量，請考慮人種差異。,GBP治療神經痛參考劑量表,加巴噴丁推薦用法用量,帶狀皰疹后神經痛治療方案,TCA :三環類抗抑郁藥物,5%利多卡因貼劑(單獨使用或聯合用藥的一部分),Gabapentin (根據不良反應調整劑量, 直至3600 mg),若有療效 加用小劑量TCA,若無效, 換成小劑量TCA,阿片類藥物,阿片類藥物,根據經濟情況選用TCA 10-75 mg,根據不良反應調整劑量),若有療效, 加用gabapentin,若無效, 則換成gabapentin,阿片類藥物,阿片類藥物,一線,二線,三線,PHN治療,PHN 抗憂郁 行為療法 外用麻藥 AEDS 局麻藥浸 抗憂郁加AEDS 其它 阿片類 鞘內強的松 疼痛泵 神經消融 再評估,其它神經痛,三叉神經痛治療方案,酰胺咪嗪最大劑量為1200 mg,Gabapentin最大劑量為2400-3600 mg,Oxcarbazepine最大劑量為1600 mg,各種組合:如酰胺咪嗪/gabapentin或gabapentin/oxcarbazepine,一線,二線,三線,Baclofen最大劑量為 30-80 mg,Lamotrigine最大劑量為 25-500 mg,脊髓損傷治療方案,TCAs 平均劑量為75mg 逐漸調整劑量,Gabapentin逐漸調整劑量 直至 3600 mg,Gabapentin可達3600 mgLamotrigine可達400 mg,阿片類藥物逐漸調整劑量,阿片類藥物逐漸調整劑量,Amitriptyline平均劑量為 75 mgLamotrigine可達400 mg,聯合用藥,建議并考慮鞘內治療和/或手術治療,一線,二線,三線,中風后中樞性疼痛治療方案,阿米替林75-100 mgGabapentin可達3600 mgLamotrigine200 mgAmitriptyline and gabapentin酰胺咪嗪400-1200 mg,神經阻滯工作療法/物理治療透皮電神經刺激治療,建議 (如,鞘內注射 1 mL baclofen 50 mcg ),一線,二線,復雜的局部疼痛綜合征II型治療方案,應始終考慮局部用藥, 透皮電神經刺激和物理治療.,盡可能手術復位,抗驚厥藥物(gabapentin,酰胺咪嗪, phenytoin等)或抗抑郁藥物 (如, amitriptyline),聯合用藥(抗驚厥藥物+抗抑郁藥物),替換抗驚厥藥物, 維持原來的抗抑郁藥物,有創治療(如脊髓刺激),一線,二線,三線,四線,五線,謝謝大家！,Treatment of painful neuropathy.Cruccu G.EFNS Panel Neuropathic Pain, Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy.Curr Opin Neurol. 2007 Oct;20(5):531-5.,In addition to tricyclic antidepressants and gabapentin, the reliability of which is established, some drugs have more recently been demonstrated to be efficacious: major and minor opioids, pregabalin, and serotonin-noradrenaline-reuptake inhibitors. In contrast, some other drugs have yielded disappointing results: memantine(美心鋼), mexiletine(慢心律), topiramate, and - very recently lamotrigine(利必通).,Three main questions are currently being debated. Notwithstanding their proven efficacy, should opioids be used in chronic noncancer pain? In which patients should serotonin-noradrenaline-reuptake inhibitors be preferred to tricyclic antidepressants? What is the difference between pregabalin and gabapentin?,加巴噴丁治療疼痛,19931994年先后在英國美國等20多個國家作為治療癲癇藥物上市，目前已有50多個國家在使用該藥物 2002年加巴噴丁成為第一個被美國FDA批準治療PHN的藥物 2002年11月加巴噴丁被推薦為治療多種神經病理性疼痛的一線藥物,新藥信息,中國醫藥網2002,06,06.,美國有50%以上的神經病理性疼痛患者（800萬人以上）在使用加巴噴丁 2004年國產迭力（加巴噴丁膠囊）獲準上市,加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經痛多中心研究英國,研究方法：為期7周的雙盲、隨機、安慰劑對照、組間平行的多中心研究 入選標準：大于或等于18歲；在急性帶狀皰疹發作后有大于3個月的疼痛；在隨機分組前的一周內平均的疼痛評分至少達到4分/10分,加巴噴丁研究方案,用藥方法：加巴噴丁1800-2400mg/天，允許同時繼續口服其它治療藥物如抗抑郁藥物、弱阿片類藥物（可待因）、乙酰水楊酸（最大劑量300mg/天）或其他非甾體來抗炎藥物（NSAIDs）病例選擇:試驗對象被隨機分為3組,安慰劑組（n = 111）、加巴噴丁1800mg/天組（n = 115）和加巴噴丁2400mg/天組（n = 108） 評估標準：顯著的臨床反應的定義是與基礎值比較,疼痛程度降低30%或者以10分制的疼痛評分法測量,治療后疼痛評分下降2分,結論：加巴噴丁持續顯著降低PHN患者疼痛分值,英國進行的334個病例為期7周的加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機、平行、對照多中心研究評估疼痛改變為VAS疼痛評分法顯著臨床評估標準是與基礎值相比疼痛程度降低30%，或疼痛評分下降2分,Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomised, double blind,placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224,*P.01; P .05. PHN = 帶狀皰疹后神經痛SF-36=肖特表格-36個健康調查，生活質量評分,加巴噴丁顯著改善PHN病人的生活質量,*,Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomised, double blind,placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224,加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經痛多中心研究美國,加巴噴丁研究方案,研究方法：為期8周，隨機、雙盲、安慰劑-對照、組間平行、多中心研究入選標準：帶狀皰疹急性發作后出現疼痛癥狀大于3個月；患者的年齡大于或等于18歲；在隨機分組前一周患者平均的疼痛評分至少達到4分/10分,用藥方法：加巴噴丁初始劑量為每日300mg，之后在4周之內按階梯式遞增到每日900mg、1800mg、2400mg最后達到每日3600mg ;合并三環類抗抑郁藥物和/或阿片類藥物 病例選擇:229個參試患者被隨機分為兩組：安慰劑組(n = 116),加巴噴丁組(n =113) 評估標準：與基礎疼痛評分均值比較至少降低1.5分被認為有統計學顯著性差異,Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280,美國進行229個病例，為期8周的加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機、平行對照多中心研究評估疼痛改變為VAS疼痛評分法顯著性差異是與基礎值相比疼痛評分均值至少下降1.5分,結論：加巴噴丁持續顯著降低PHN患者疼痛分值,大致情緒紊亂,抑郁/沮喪,憤怒/敵意,疲倦/懶惰,緊張/焦慮,精神混亂/迷惑,活力r/靈活性*,加巴噴丁有效緩解帶狀皰疹后疼痛病人情緒的變化,* POMS評分增加只說明該亞表測試項目的情況好轉.P=.01; P.001. POMS =情緒狀態簡表.,Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280,實驗結束時, PMOS評分與基礎值的平均差值,加巴噴丁治療糖尿病性神經痛,加巴噴丁治療糖尿病性神經痛,加巴噴丁治療復合性局部疼痛綜合征,加巴噴丁治療脊髓損傷后神經痛,一項為期18周的臨床試驗對加巴噴丁治療脊髓損傷后神經痛和安慰劑之間進行了對照研究。結果發現迭力不僅可以緩解疼痛的程度，還可減少疼痛發作的頻率和改善生活質量。,加巴噴丁治療脊髓損傷后神經痛,加巴噴丁化學特性,結構式：商品名：迭力英文名：gabapentin capsules 化學名：1-氨基甲基-環已烷乙酸 性 狀：本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色粉狀粉末規格與劑型：膠囊，100mg/粒生產企業：恩華藥業,加巴噴丁的作用機制,不直接改變鈉通道電流，也不改變神經元動作電位的穩定性放電結構與GABA同源，但對GABAA和GABAB受體均無親和力，可影響GABA的合成和釋放，但不影響內源性GABA的攝取和代謝特異性結合位點是電壓依賴鈣通道的2亞單位，與21亞型有高度親和力,加巴噴丁藥代動力學特性,吸收：食物極少影響加巴噴丁的吸收速度和程度，達峰時間Tmax為2-4小時 分布：加巴噴丁與血漿蛋白結合率3%，平均分布容積達50.4 (8.0) 升，可以迅速通過血腦屏障，約5%-35%集中于腦脊液中，80%分布于腦內 消除：加巴噴丁的消除半衰期是57小時，90%以上以原形通過腎臟排泄，在人體內的代謝不明顯,迭力（加巴噴丁膠囊）說明書Ojemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract.,加巴噴丁藥代動力學優異，無藥物間相互作用,加巴噴丁極少與血漿蛋白結合，不影響其它鎮痛藥物的血藥濃度加巴噴丁不誘導和抑制肝藥酶，不影響其它鎮痛藥物在肝臟代謝加巴噴丁在體內極少代謝，不受其它鎮痛藥物影響加巴噴丁可與食物同服或單獨服用 ，廣泛分布并作用于中樞神經系統,迭力（加巴噴丁膠囊）說明書,加巴噴丁作用機制,拮抗NMDA受體，降低傷害感受系統興奮性 具有中樞神經系統鈣離子通道拮抗和外周神經抑制作用，減少興奮性氨基酸釋放 阻斷GABA介導的傳入通路，減少興奮性傳入信號,中國臨床藥理學與治療學2003 Jun ; 8(3),加巴噴丁不良反應發生率與劑量相關性不明顯,加巴噴丁添加治療癲癇時發生中樞神經系統副反應與劑量的關系,Neurology 1994; 44 (suppl 5): S23-S30,2002年11月15-17日在西班牙巴塞羅那舉行ICNeP醫師論壇，許多疼痛和非疼痛科醫師討論了以下疾病的藥物治療方案：,糖尿病性痛性周圍神經病變帶狀皰疹后神經痛三叉神經痛中樞性中風后疼痛脊髓損傷復雜的局部疼痛綜合征II型,普瑞巴林,2004年 FDA批準用于治療糖尿病性神經痛和帶狀皰疹性神經病.,It is a structural, but not functional, analogue of GABA. It acts as a ligand of the alpha2-delta subunit, a protein associated to the voltage-dependent calcium channels. Modulation of these channels decreases calcium entry into nerve endings, resulting in a decreased release of several excitatory neurotransmitters.,Pregabalin had a linear pharmacokinetics with little variability between the different subjects. It does not bind to plasma proteins, has no liver metabolism, and is excreted trough the kidneys. Few interactions with other drugs may be expected based on these characteristics.,Pregabalin in the treatment of neuropathic pain,Biegstraaten M, van Schaik IN.Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Jul 14;151(28):1561-5.,Pregabalin is increasingly being used for the treatment ofneuropathic pain, often as the first-line choice. The question is, however, whether this choice is based on evidence. Seven trials have been published on the effect ofpregabalin in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. These trials more frequently report a 50% reduction in pain in pregabalin treated patients than in patients treated with placebo (number needed to treat 4.3).,Dizziness and somnolence are the most frequent adverse events of pregabalin. The number needed to harm for adverse events leading to discontinuation of treatment varies from 3.7 to 113.1 in these studies. Pregabalin has not been compared head-to-head with other drugs commonly used for neuropathic pain.,Indirect comparison reveals the effectiveness of pregabalin is comparable with that of carbamazepin, tramadol, and gabapentin; pregabalin is possibly less effective than amitriptylin. However, taking into account its price and the lack of clinical experience and evidence, using pregabalin as first-line choice is not recommended.,1: Neurologia. 2006 Mar;21(2):96-103Pregabalin. A new treatment for neuropathic painLpez-Trigo J, Sancho Rieger J.Servicio de Neurologa, Consorcio Hospital General Universitario, Valencia.,Neuropathic pain is a condition affecting a significant proportion of the worlds population. Many therapeutic drugs have been used. They achieve less than satisfactory results and are associated to common side effects that affect the daily life of patients. Pregabalin is a new drug that has been shown to be effective for treating partial epilepsy and peripheral neuropathic pain in clinical trials.,In clinical trials, pregabalin has been shown to be effective in postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy at doses ranging from 150-600 mg/day. The analgesic effects of pregabalin occur in the first few days of treatment and are sustained over time. Side effects are few; most are transient and well-tolerated by patients, and the treatment discontinuation rate is minimal.,Clin Ther. 2007 Jan;29(1):26-48. Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders.Tassone DM, Boyce E, Guyer J, Nuzum D.,In 4 clinical trials in a total of 1068 patients with diabetic peripheral neuropathy, the patients receiving pregabalin 300 to 600 mg/d had significantly greater improvement in mean pain