NT-ProBNP在心臟疾病（心衰）中的應用,主要內容,BNP/NT-proBNP分子結構及生理特性NT-proBNP與BNP的區別NT-proBNP檢測的影響因素NT-proBNP在心衰診斷及治療評估中的應用,BNP/NT-proBNP的分子結構及生理學特性,腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP), 又名B型鈉尿肽(Btype natriuretic peptide，BNP)是鈉尿肽家族成員之一,（A、C、D等），是含有特異性環狀結構的32肽1988年日本學者最先從豬腦中發現，因此也叫腦鈉肽。后來發現其主要來源是心室氨基末端腦鈉肽前體(Nterminal fragment of proBNP，NTproBNP),心肌細胞,血液,B-Type Natriuretic Peptide,Ventricle,Blood,生理學特性,BNP的作用包括利尿、利鈉、擴張 血管抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系 統抑制促腎上腺皮質激素的釋放及交感神經的過度反應，參與調節血壓、血容節及鹽平衡,NT-proBNP與BNP的差異,NT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義，但NTproBNP在穩定性、抗干擾能力、以及對早期/輕度心臟功能不全的檢測等方面具有明顯優勢具有更高的檢驗價值 NT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指標；尤其在心衰的鑒別診斷、危險評級、預后判斷和治療監測上有重大意義,BNP/NTproBNP合成的調控,內源性調控 心肌細胞的牽拉是調控BNP/NTproBNP合成、釋放的最重要因素。此外，心動過速、腎上腺糖皮質激素、甲狀腺激素和作用于血管的多肽（內皮素、血管緊張素）都可以成為獨立于血液動力學效應外的因素參與BNP/NTproBNP合成的調控 外源性調控 主要是藥物治療對BNP/NTproBNP濃度的影響。在對處于心衰失代償期的病人進行排鈉利尿的治療時，BNP/NTproBNP濃度在血壓下降的同時也急劇下降。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、受體阻斷劑、血管緊張素受體拮抗劑 、醛固酮拮抗劑等藥物的使用也會導致BNP/NTproBNP濃度下降,影響因素,性別年齡肥胖腎功能障礙血鈉藥物其它（心內壓升高 房顫 冠心病 瓣膜病）運動 、血流動力學、甲亢、貧血,心力衰竭診斷的挑戰,NT-ProBNP在心衰中的應用,NT-proBNP:在普通人區中的篩查NT-proBNP的診斷價值PRIDE 研究與ICON研究NT-proBNP在預后評估和治療檢測or指導治療中的作用,表1. 在健康個體中根據年齡與性別分類的血清氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平,改編自Eur Heart J.,氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高程度與心血管疾病（CVD）發生率的聯系, 2008 ElsevierInc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:16A20A),NT-proBNP有望作為一種工具在普通人群中篩查一系列有意義的潛在心臟結構和功能異常的發生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能還有中風和心肌梗死在迄今為止的比較研究中，NT-proBNP至少與BNP一樣有效，并在一些研究和亞組中其在人群中的篩查能力還優于BNP需要了解更多關于非心臟源性的變異。更好地理解這些因素能優化閾值和更好地劃定不適于應用NT-proBNP篩查的人群沒有充分證據顯示對狀況良好的患者需常規檢測NT-ProBNP進行評估，但隨著從NT-proBNP升高的結果中得到的信息使該檢測更明確，其作為常規篩查項目也許就在不遠的將來,PRIDE研究,NT-proBNP與心衰的癥狀嚴重程度明顯相關NT-proBNP排除心衰陰性預測值接近100%NT-proBNP有助于在急診室鑒別心源性和非心源性呼吸困難,Januzzi et al. Am J Cardiol 2005,應把腦鈉肽（NT-proBNP/BNP）作為心衰診斷與療效監測的常用手段而且，NT-proBNP作為診斷與評估手段可減少患者住院時間與治療費用,歐洲慢性心力衰竭的診斷治療指南,Eur.Heart J,June 2005; 26:1115-1140,ICON研究關于NT-proBNP的國際合作研究International Collaboration on NT-proBNP,研究目的：在PRIDE研究基礎上，首次通過國際多中心分析，明確NT-proBNP在急診心衰患者診斷、預后中的價值和參考范圍研究中心：PRIDE 研究組和美國波士頓曼徹斯特總院心內科(n = 599) Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948荷蘭馬斯特里赫特大學附屬醫院心內科 (n = 363)西班牙巴塞羅那de la Santa Creu i Sant Pau醫院心內科(n = 89) Bayes Genis et al. Eur J Heart Failure 2004; 6:301 新西蘭克賴斯特徹奇醫學和健康科學學院醫學院心臟內分泌研究組 (n = 205) Lainchbury et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42:728,Januzzi et al. Eur Heart J 2006,NT-proBNP 對心衰的評估,四個研究中心所有患者(n= 1256) 均有急性呼吸困難的癥狀分析了NT-proBNP診斷急性充血性心衰不同年齡層的理想界點值和年齡依賴的排除心衰的界點值多變量回歸分析顯示NT-proBNP升高是急性充血性心衰的最強預測指標,Januzzi et al. Eur Heart J 2006,NT-proBNP 評估急性充血性心衰的價值,多變量回歸分析：NT-proBNP升高是急性充血性心衰的最強預測指標：比值比（OR） = 24； 95% 可信度區間為13-39； p0.00001,Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330,所有患者的ROC分析,Januzzi et al. Eur Heart J 2006,不同年齡層患者中，NT-proBNP診斷心衰的ROC分析,Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330,NT-proBNP排除心衰界點值,Januzzi et al. Eur Heart J 2005,300pg/ml（非年齡依賴）敏感度99特異度60陰性預測值99,NT-proBNP 在不同年齡層診斷急性充血性心衰的節點值,Januzzi et al. Eur Heart J 2006,ICON研究：NT-proBNP優化心衰的診斷流程,1.JL Januzzi et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:140 Suppl A,病人因急性呼吸困難來急診,病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP,充血性心力衰竭 高度不可能,充血性心力衰竭 高度可能,充血性心力衰竭不可能,其他檢查,NTproBNP450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲1800pg/mL 病人 75歲,Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005,Mueller et al. Heart 2005; 91:606,ICON研究結論,NT-proBNP對呼吸困難的患者發生急性心衰的診斷/排除方面具有重要意義以年齡劃分的NT-proBNP診斷和排除心衰的節點值450/900/1800具有很高的臨床參考價值,NT-ProBNP對心衰患者的預 后 評 估,2008年NT-proBNP國際專家共識,在由任何原因所致的呼吸困難患者中，氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高是包括死亡在內的不良預后的強大預測因素。在急性不穩定性HF患者中，大約5000ng/L的NT-proBNP截定值能有力提示短期預后不良，對于1年的危險分層評估，發作時NT-proBNP值大約為1000ng/L是最優截定點。對于那些NT-proBNP值升高的患者，治療后NT-proBNP值可能比發作時檢測值更有價值。雖然NT-proBNP對急性呼吸困難患者伴或不伴HF的預后有很強的預后判斷價值，加用其它臨床變量后還可加強對風險的判別能力。應用多種標志物策略，包括NT-proBNP，對急性呼吸困難或急性HF進行評估的前景樂觀。事實上，當與傳統標志物，如腎功能不全，貧血，心肌損傷，或炎癥的檢測合用時，NT-proBNP的預測價值能被強化。鑒于NT-proBNP對急性呼吸困難患者風險評估的重要價值，建議對所有呼吸困難患者要檢測基線NT-proBNP，對于有NT-proBNP值升高的，尤其有HF的患者建議還需有治療前和治療后NT-proBNP檢測, 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 20082008;101suppl:49A55A),死亡率= 11% (n = 5),N = 87; 1年死亡率 = 32%,NT-proBNP:中位值: 3000 pg/ml范圍: 134 - 35000 pg/ml,NT-proBNP在急性充血性心衰中的預測價值,Fisher C et al. Heart 2003; 89:879-81,死亡率= 53% (n = 23),R. S. Gardner et al. Eur Heart J 2003; 24:1735,NT-proBNP 所有死亡率的最好預測因子和次級終點的最后預測因子,在所有20例死亡患者中，16 (80%)例NT-proBNP 水平高于中位值 (1490 pg/ml)，出現次級終點的患者中，83%的患者的NT-proBNP水平高于中位值,R. S. Gardner et al. Eur Heart J 2003; 24:1735,聯合次級終點,NT-proBNP 可以預測心衰患者出院后的預后,在失代償心衰患者中，累計存活率與無再入院患者比例與NT-proBNP的關系 入院時 出院時 NT-proBNP = 6779 pg/ml NT-proBNP = 4137 pg/ml,P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74,住院期間NT-proBNP的變化和容量超負荷是死亡或再入院最好的預測因子,P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74,NT-proBNP 對心衰患者的預后評估,心衰患者出院后6個月內增加再入院或死亡危險的獨立變量：- 容量超負荷- 住院期間NT-proBNP的變化住院期間NT-proBNP的升高是不良預后的最強的預測因子NT-proBNP可以對于評估治療的療效和指導臨床醫生為心衰患者制定出院計劃提供強有力的幫助,P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74,NT-proBNP在治療監測和指導治療中的作用,住院期間NT-proBNP的變化可預示死亡率或再入院的可能性,住院期間NT-proBNP水平降低30時，患者再入院的比率明顯降低,降低 30% 82 27%,上升 30% 25 84%,變化 30% 49 49%,n 發生比率,P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74,NT-proBNP可預測慢性左室功能不全患者從卡維地洛治療中的受益情況,安慰劑組: proBNP proBNP 卡維地洛組: proBNP proBNP ,n.s.,p 0.001,Richards AM et al. JACC 2001; 37:1781-7,無事件存活率,分組后時間（天）,NT-proBNP監測/指導心衰的臨床治療與臨床指導相比可以提高患者存活率,分組后時間（天）, 心血管事件, 心衰或死亡,p = 0.034,p = 0.049,1. Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30,無事件存活率,分組后時間（天）,與臨床指導治療相比NT-proBNP 指導治療的結果是:心血管事件的發生率降低大于 50% (p0.05)可以使6個月內心血管事件或死亡發生的可能性降低 (p0.05)可以降低死亡率 (p=0.063)可以使左室射血分數的改善更大,NT-proBNP 監測和指導心衰治療Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30,Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30,NT-proBNP用于心衰預后與治療檢測的評估小結 NT-proBNP 是判斷心