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第18章 抗精神失常藥重慶九五精神科 江乾秀【精神失常概述】精神病神經病。功能性和器質性異常。精神病:情感、思維、行為等異常。包括精神分裂癥(schizophrenia) ,躁狂癥(mania) ,抑郁癥(depression)和焦慮癥(anxiety) 。和也合稱兩極情感障礙病(bipolar affective disorder) 。發病原因:涉及單胺能神經遞質及受體轉運體。如多巴胺(DA)及受體和轉運體,去甲腎上腺素及受體轉運體,和5-HT及受體和轉運體。有遺傳因素和誘因共同參與。,藥物分類:四類,即:抗精神病藥;抗躁狂藥;抗抑郁藥和抗焦慮藥。第一節 抗精神病藥(antipsychotic drugs)【分類】四類,即: 吩噻嗪類(phenothiazines) ,硫雜蒽類(thioxathenes,噻噸類) ,丁酰苯類(butyrophenones)和雜類。,【藥理作用】 抗精神病藥有廣泛的中樞和外周作用,這些作用與阻斷特定DA-R、-R、M-R、H1-R和5HT-R相關。1. 多巴胺受體阻斷作用 1)與抗精神病藥作用相關的多巴胺神經通路:中腦邊緣葉(mesolimbic)通路,中腦皮質部(mesocortical)通路,黑質紋狀體(nigrostriatal)通路,和結節漏斗部(tuberoinfundibular)通路。2)與抗精神病藥作用相關的多巴胺受體:已證實5個DA亞型。D1-R和D5-R屬D1-R家族,D2-、D3-、D4-R屬D2-R家族。 D2-R存在與突觸前膜和后膜,與精神病密切相關。,3)與D2-R阻斷相關的藥理作用和應用精神活動和行為 對正常人和精神病人均有安定作用;阻斷中腦邊緣葉和中腦皮質部D2-R。對精分幻覺妄想型控癥好;三步作用。神經松弛鎮痛術(neurolept anagesia):氟哌利多+芬太尼;神經松弛麻醉術(neurolept anesthesia) :氟哌利多+65%氧化亞氮。體溫調節 阻斷下丘腦D2-R,體溫調節失靈,體溫隨外界溫度變化而變化。常用氯丙嗪于低溫麻醉和人工冬眠。鎮吐作用 阻斷延髓催吐化學感受區(小劑量)和嘔吐中樞D2-R。用于除暈動病以外的其他各種原因嘔吐。內分泌影響 阻斷結節漏斗部D2-R,使促進催乳素和,黑色素刺激素分泌增加,使促性腺激素、生長激素和促腎上腺皮質激素分泌減少。現象:皮膚著色加深和停經早孕現象。應用:巨人癥。2. -R阻斷作用 外周:體位性低血壓(注射給藥) ;中樞:與鎮靜作用有關(腦干網狀結構外側-R阻斷) 。3. M-R阻斷作用 致口干、便秘、心率加快、視力模糊和尿潴留等阿托品樣作用。4. H-R和5-HT-R阻斷作用 與中樞鎮靜和抗抑郁可能有關。【藥代動力學】 除舒必利外,均高脂溶性和高血漿蛋白結合率。大多數po吸收不規則,首過效應不同:低效價強度藥(氯丙嗪和,硫利達嗪)F值低于高效價強度藥(氟哌啶醇)。分布廣,腦內濃度高,有明顯蓄積性。肝代謝,半衰期一般20-40小時。腎臟排泄。【不良反應】總:治療指數高,長期用藥不良反應多而嚴重。1. 錐體外系反應 與用藥時間長短和用藥劑量有關。 D2-R阻斷作用越強,錐體外系作用越重。例:1)急性肌張力障礙(acute dystonia) 早期,誤診:2)震顫麻痹(帕金森氏征,parkisonism) 1月內3)靜坐不能(akathisia) 2月內,誤診4)遲發性運動障礙(tardive dyskinesia) 晚期,機率達40%。,前3者涉及黑質紋狀體DA-R阻斷,Ach功能相對增強;后者為DA-R敏化或DA釋放增加。2. 神經松弛惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome) 少見而嚴重。原因:D2-R快速阻斷。癥狀:治療:對癥治療和使用丹曲林(dantrolene) 。3. 過敏反應 膽汁淤滯性黃疸,皮膚過敏,粒細胞減少等。4. 其他 M-R阻斷引起的不良反應外周1-R阻斷引起的不良反應鎮靜作用 可逐漸耐受。降低致驚閾內分泌紊亂,局部刺激粒細胞減少或缺乏 氯氮平發生率最高。,重慶癲癇病醫院重慶癲癇病治療中心重慶癲癇病專科醫院重慶癲癇病專業醫院重慶癲癇病治療醫院重慶癲癇病專科醫院重慶癲癇病治療專科醫院重慶治療癲癇病的醫院重慶癲癇病醫院,第二節 抗躁狂癥藥躁狂癥(mania) 一種極端性情感性精神障礙。表現: 情緒過分高漲、極度興奮、健談、熱情、自信和不知疲倦。【疾病機制】不詳。與DA和5-HT增加有關。治療藥物碳酸鋰(lithium carbonate)1949年應用。【特點】,1.對躁狂癥有專一性治療控癥作用,但治療濃度對正常健康人的精神活動幾無影響。2.控癥快(與抗精神病藥相比)。3.安全范圍小,不良反應多。包括胃腸反應(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等)、神經系統反應(譫妄、震顫和昏迷等)、心血管反應(心律失常和低血壓)和蛋白尿、多尿、甲狀腺腫等.4.氯化鈉加快鋰鹽的排泄。【作用原理】 尚未完全明了。可能涉及抑制DA釋放和抑制磷脂酶,干擾肌醇磷脂代謝,抑制肌醇底物的再循環,從而耗,第三節 抗抑郁藥(antidepressant drugs)抑郁癥(depression) 病態性過度憂傷、失望、注意力不能集中、失眠多夢、自責、輕生等表現。10%人一生中某個時期曾患此癥。【分類】1.reactive or secondary depression 最常見。通常為對難以接受的事實的過度反應,如悲傷事件、疾病事件等。占發病率的60%。2.endogenous depression 由于基因遺傳關系,患者不能接受來自普通的日常生活的一般壓力而出現的反應。占發病率的25%。,3.depression associated with bipolar affective disorder 占發病率的10-15%。 本節介紹的藥物主要用于第二類抑郁癥的治療。【抑郁癥發生的病因】 尚未完全明了。認為涉及單胺類神經遞質NA和5-HT及其受體,即Amine Hypothesis。例 reserpine,反例cocaine。【抗抑郁藥的作用機制及分類】靶標:增加突觸傳遞過程中NA和/或5-HT的濃度。矛盾點。原始作用點:,1)抑制神經末梢對NA和/或5-HT的再攝取2)抑制單胺類代謝,如MAOI3)選擇性NA和/或5-HT受體拮抗劑 按化學結構和藥物作用原理分類。一、三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants)包括:米帕明(imipramine) 、地昔帕明(desipramine) 、阿米替林(amitriptyline) 、去甲替林(nortriptyline) 、普羅替林(protriptyline) 、曲米帕明(trimipramine) 、氯丙米嗪(clomipramine) 、多慮平(doxepin) 等。 三環類抗抑郁藥化學結構與抗精神病藥物吩噻嗪類相似,故兩類藥物有一些藥理作用相似。,二、雜環類(heterocyclines) 包括:阿莫沙平(amoxapine) 、馬普替林(maprotiline) 、安非他酮(amfebutamone) 、曲唑酮(trazodone) 、米氮平(mirtazapine) 、fluvoxamine、citalopram等。三、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs) 包括:氟西汀(fluoxetine) 帕羅西汀(paroxetine) 、和舍曲林(sertraline)等。四、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors,MAOI) 對MAO-A和MAO-B無明顯選擇性。包括:苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、,反苯環丙胺(tranylcypromine)等。【藥代動力學】見表1。均脂溶性高,血漿蛋白結合高。大多數代謝物均有活性。1.三環類 大多數po吸收不全,有明顯首關效應,Vd大,肝臟代謝,一些代謝物仍有活性,血漿半衰期長,最后葡萄糖醛酸化從尿排出。2.雜環類 似三環類,但F變異大。3.SSRI 氟西汀、舍曲林和fluvoxamine口服吸收好,對藥酶有抑制作用,注意藥物在藥酶水平的相互反應。4.MAOI 口服吸收好。苯乙肼在肝臟乙酰化代謝。作用與藥物血漿半衰期關系不大。,抗抑郁藥的藥代動力學參數,【藥效學】1. 單胺能神經遞質再攝取的抑制作用 見表。顯示各藥對神經末梢再攝取NA、5-HT和DA有不同程度的選擇性或非選擇性阻斷作用,使局部神經遞質濃度增加,在局部停留時間延長,由此引起突觸后某些受體數目減少及細胞核內一些調節元件的磷酸化。2. MAO活性抑制 治療抑郁癥的MAOI是非選擇性抑制劑。干擾對NA、Adr、5-HT和DA氧化代謝,間接提高了這些單胺遞質在局部的濃度。3. M-R和2-R阻斷作用 大多數抗抑郁藥有不同程度的阿托品樣作用,而mirtazapine 2-R阻斷作用 。,【臨床應用】 1.抑郁癥治療 尤其對major depressive episo

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