型糖尿病之胰島素抵抗,血糖變化機制及胰島素對血糖的調節,胰島素對血糖的調節 血糖去路增強，來源減弱,促進葡萄糖進入肝外細胞加速糖原合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝內糖異生減少脂肪動員,促進葡萄糖進入肝外細胞,脂肪細胞等通過葡萄糖轉運蛋白攝取葡萄糖， 從而加速對葡萄糖的利用,加速糖原合成，抑制糖原分解,胰島素 磷酸二酯酶 cAMP水解 PKA失活 糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制,激活,水解,胰島素通過激活磷酸二酯酶降低cAMP水平，使糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制從而加速糖原合成，抑制糖原分解,加快糖的有氧氧化,胰島素 丙酮酸脫氫酶磷酸酶 丙酮酸脫氫酶 促進乙酰CoA生成 胰島素通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸 脫氫酶活化，加快糖的有氧氧化,激活,水解,抑制肝內糖異生,草酰乙胺 磷酸烯醇式丙酮酸胰島素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而抑制糖異生,磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶,減少脂肪動員,胰島素 激素敏感性脂肪酶 脂肪動員減少 葡萄糖分解胰島素通過抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶減少脂肪動員而已葡萄糖分解獲取能量,抑制,胰島素抵抗及引發抵抗的相關因素,胰島素抵抗,胰島素抵抗主要表現為胰島素促進外周組織肌肉、脂肪組織）攝取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖輸出的效應減弱，需機體分泌較多的胰島素方能代償此種缺陷,2型糖尿病發病機制之,引發胰島素抵抗的有關因素之 代謝異常阻礙胰島素信號轉導,胰島素信號轉導的任何環節出現障礙， 均會使胰島素的生理作用減弱，導致胰島素抵抗。（1）長期高血糖（葡萄糖毒性作用）（2）游離脂肪酸升高（脂毒性作用）,長期高血糖（葡萄糖毒性作用）,慢性高血糖可通過兩種機制引發胰島素抵抗：己糖胺途徑強化 高血糖至細胞內二酰甘油（DAG）增多，后者為第二信使，可激活蛋白激酶C（PKC），PKC這一絲氨酸激酶使胰島素信號通路中的蛋白絲氨酸磷酸化而阻礙信號轉導。在生理狀態下，細胞內葡萄糖的一部分通過酶的催化轉變為葡萄胺，用于蛋白翻譯后的修飾，形成糖蛋白，在高血糖的狀態下，此代謝途徑被強化，組織內尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)增多，誘發胰島素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可使胰島素信號轉導系統中的信號蛋白或轉錄因子絲（蘇）氨酸磷酸化位點糖基化，從而影響其功能使信號傳導系統受阻。,游離脂肪酸升高（脂毒性作用）,脂毒性是指增高的游離脂肪酸(FFAs)濃度或增高的細胞內脂含量在致糖尿病形成中的作用。2型糖尿病患者及肥胖癥患者空腹血漿FFA較不胖的正常人為高，餐后血FFA的抑制于2型糖尿病患者也受損。而試驗表明血FFA上升伴有胰島素抵抗出現。過量FFA于外周靶組織阻礙胰島素的效應，已有證據表明在以下水平引起胰島素效應的缺陷： 葡萄糖被攝入肌肉組織 葡萄糖轉變為6-磷酸葡萄糖 糖原合成,作用機制,人類中也觀察到FFA引起PI-3K活化受損,大鼠接受游離脂肪酸滴注,甘油三酯及乙酰輔酶A含量增加,激活PKC異形體,IRS蛋白絲氨酸磷酸化,阻礙胰島素刺激的PI-3激酶級聯反應活化,葡萄糖轉運障礙,引發胰島素抵抗的有關因素之細胞因子,（1）腫瘤壞死因子（TNF-）：主要由脂肪細胞產生，此細胞因子表達增加與肥胖的程度及血漿胰島素濃度呈正相關。胰島素信號通路之一：胰島素胰島素受體IRS（胰島素受體底物）PI-3KAKT/PKB（催化絲氨酸和蘇氨酸殘基的蛋白質磷酸化）PKC糖轉運直接機制：TNF-可直接作用于胰島素信號轉導系統，激活一些絲氨酸激酶，從而增強胰島素受體底物IRS-1、IRS-2的絲氨酸磷酸化。這些底物的磷酸化可引發胰島素受體酪氨酸自身磷酸化的減少及受體酪氨酸激酶活力的降低；另一方面又降低IRS與受體相接的能力以及與下游轉導途徑（如PI-3K）的相互作用間接機制：TNF-刺激脂肪細胞分泌瘦素，后者可引起胰島素抵抗 TNF-可通過刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰島素抵抗 TNF-負調過氧化物酶體增生激活受體基因的表達，抑制PPAR-的合成和功能,引發胰島素抵抗的有關因素之細胞因子,（2）瘦素：瘦素的代謝效應與胰島素相拮抗。瘦素促進脂肪分解，抑制脂肪合成，刺激糖原異生。作用機制：通過激活其受體一種酪氨酸激酶-2活化，后者激活信號轉導和轉錄激活因子，再將信號下傳。在胰島素信號轉導途徑和瘦素信號通路之間存在著交叉聯系。,肥胖發展為胰島素抵抗、 2型糖尿病的機制,肥胖是產生胰島素抵抗的重要因素。在2型糖尿病，肥胖獨立地引起或與糖尿病協同加重2型糖尿病的胰島素抵抗。 其原因為：（1）肥胖者皮質醇分泌增加，研究表示，多種精神及軀體應激因子復合作用導致下丘腦垂體腎上腺負反饋調節紊亂 （2）肥胖者外周淋巴組織胰島素受體減少，親和力降低,（3）正常時脂肪組織的功能主要為儲存及釋放能量，并分泌一系列生物活性物質與神經系統胃腸胰腺共同調控攝食行為，物質代謝，保持能量平衡及內環境穩定。 脂肪細胞在進食后將脂酸以合成甘油三酯的形式儲存，在進食時將甘油三酯水解。 進食高熱量，脂肪細胞體積增大，早起只是在細胞內關于合成甘油三酯的酶表達增加，血脂酸濃度基本不變，對胰島素敏感程度不變，表現為超重，當繼續保持高熱量飲食，脂肪因子分泌發生變化，單核細胞化學吸引蛋白（MCP-1），使單核細胞數目增多，呈現炎癥早期狀態，單核細胞跟米促炎癥因子，造成慢性炎癥狀態。使骨骼肌肝臟胰島素出現抵抗，胰島素分泌功能缺陷。,除此還有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提示存在瘦素抵抗）抵抗素，脂聯素（促進游離脂肪酸FFA氧化）肥胖者通過與其他胰島素抵抗相關的危險因素共同作用（高血壓，高尿酸血癥，血脂紊亂），直接或間接的引起胰島素抵抗,糖尿病飲食治療、運動治療,飲食治療：健康飲食的原則是，脂肪占總熱量的30%以下，飽和脂肪酸占總熱量的10%以下，無腎功能減弱者，蛋白質占總熱量的約15%，多食富含可溶性纖維的碳水化合物，限制單糖在飲食中的量，總熱量以維持患者的體重指數在正常范圍內而定。鼓勵攝入新鮮的水果和蔬菜，但應作為熱量攝入的一部分計算在總熱量內。避免或少量飲酒，若需要，應作為總熱量攝入的一部分計算在內,運動治療：規律性的運動有益于血糖的控制，可降低心血管疾病發生的相關危險因素。并利于體重的控制。同時對高危人群，規律性的運動可預防2型糖尿病的發生。對于那些沒有慢性并發癥且血糖控制良好的糖尿病患者，各種程度的運動均可進行。需知運動可增加低血糖發生的危險性，尤其是采用胰島素治療的患者，經長時間、劇烈的運動后，更易發生低血糖。應當注意，運動治療可增加糖尿病足部損傷的危險性，另外，運動治療前要排除患者排除患者有無缺血性心臟病的可能,磺脲類,二甲雙胍,2型糖尿病降糖藥物,Part One,磺脲類,基本信息,磺脲類藥物是治療2型糖尿病常用的藥物，主要通過促進胰島素的分泌，使胰島素分泌增加，從而降低血糖?；请孱惪墒箍崭寡窍陆?.33.9mmol/L，HbAlc（糖化血紅蛋白）下降1.5%2%。磺脲類藥物常見的副作用是低血糖，尤其對年老體弱或肝、腎功能不良的患者。此外，磺脲類藥物可使體重輕度增加。,作用機制,磺脲類+SURATP敏感的鉀離子通道關閉胰島素分泌磺脲類藥物的作用機制是與胰島細胞膜上ATP敏感的鉀離子通道的調節亞單位，即磺脲類受體（SUR）結合，促進ATP敏感的鉀離子通道關閉，以促進胰島素分泌。,使用磺脲類藥物單藥治療，療效會隨著時間推移漸差，主要是由于2型糖尿病的自然病程中隨著病程延長，細胞功能的損害會逐漸加重。一般來說，各種磺脲類藥物的降糖作用是相近的。若因某一種磺脲類藥物治療未達血糖控制標準，而換用另一種磺脲類藥物也難以達到目的,磺脲類與二甲雙胍聯合治療,應用最早、最廣泛的口服降糖藥的聯合應用優點：聯合應用較單用兩者之一對空腹、餐后血糖及HbAlc的降低效果皆加強，對脂代謝也有益，體重的增加較單用磺脲類明顯減少。由于二甲雙胍增加胰島素敏感性而不刺激其分泌，血漿胰島素水平上升不會過高。聯合治療方法：（1）單用磺脲類療效減退時，加用二甲雙胍。（2）原來用二甲雙胍效果漸差時合用磺脲類。,磺脲類與格列酮類聯合應用,磺脲類為胰島素促泌劑，格列酮類為胰島素增敏劑，兩者聯合應用也可發揮優勢。效果：加強糖代謝控制，血胰島素較單用磺脲類時降低，從而潛在保護細胞的功能，可推遲磺脲類繼發失效的出現。,Part two,二甲雙胍,基本信息,藥品名稱 二甲雙胍英文名稱 Metformin分子式 C4H11N5化學名 1，1-二甲雙胍鹽酸鹽中文別名 甲福明；降糖片英文別名 Dimethylbiguanide; Difrex藥品類型 基本藥物適應癥 型糖尿病,適應癥,B,A,C,二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。,本品與胰島素合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發生。,可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協同作用,作用機制,B,A,C,通過增加胰島素與胰島素受體的結合，促進周圍組織細胞(肌肉等)對葡萄糖的利用,抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出,抑制腸壁細胞攝取葡萄糖,本品的降糖機制和磺脲類不同，它不通過刺激胰島素分泌，其降糖作用主要是增加周圍組織糖的無氧酵解，增加糖的利用，這一作用的主要部位在小腸，動物試驗證實本品可增加小腸的無氧酵解，使空腸對糖的利用增加20。與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。抑制肝糖元異生，由于減少糖元異生引起繼發基礎血糖減低而降低基礎肝糖輸出。通過增加胰島素與胰島素受體的結合，增加胰島素對血糖的清除作用。由于胰島素抵抗是NIDDM的特點，本品通過增加胰島素受體數量減少者的受體結合點和增加低親和性的結合點的數量從而改善NIDDM病人對胰島素的敏感性。動物試驗證明本品還有受體后作用，使胰島素刺激的糖元生成增加，胰島素受體磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。,相互作用,與抗凝藥并用，需調整抗凝藥的劑量。瓊脂類可減少本品的吸收，服用甲氰咪胍能減少本品的腎臟排出，應注意。有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等胃腸道反應。肝、腎功能不全者、糖尿病昏迷、急性發熱者等忌用。大劑量時可阻斷三羧酸循環，導致丙酮酸在細胞內堆積，丙酮酸又部分轉化為乳酸，可造成乳酸性酸中毒。由于糖利用不足，機體動用脂肪，故出現酮尿，肝、腎功能障礙者更易發生。低氧血癥、孕婦（通過胎盤影響胎兒發育）、糖尿病酮癥酸中毒、充血性心衰病人忌用。,注意事項,（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累積可能發生乳酸酸中毒，一旦發生，會導致生命危險，因此應監測腎功能和給予最低有效量，降低乳酸酸中毒