惡性高熱研究進展,郴州市第一人民醫院麻醉科 陸文龍,惡性高熱（）是一種罕見的、常染色體連鎖的遺傳性肌肉系統疾病，由臨床常用的鹵素類吸入麻醉劑和去極化肌松劑（琥珀酰膽堿）所誘發，接受全身麻醉的患者中發病率為。男女發病率比值為.。本文就 的發病機制、診斷和治療新進展進行綜述。,利尿、堿化尿液血透,發病機制,病理、生理機制目前公認，屬于肌肉系統的代謝性疾病，主要機制為在特異性藥物觸發下，骨骼肌細胞質中濃度失控性升高，觸發肌纖維持續強直性收縮，并隨之出現產熱量大量增加、組織缺氧、酸中毒及肌肉細胞壞死、彌漫性血管內凝血、心血管功能崩潰等表現。細胞質中 主要來源于肌漿網，系由于離子通道缺陷導致大量 從肌漿網釋放所致。此外，鈣池操縱的細胞外 內流也可能參與了 的發作。有研究證實，患者在疾病非發作期，其骨骼肌細胞質中 水平也高于正常人，這可能暗示患者在正常情況下也可能存在較高的 跨膜背景流動。,發病機制,分子機制（）以蘭尼定受體（）最為重要。受體為 釋放通道，大體上分為、型，分別位于骨骼肌、心肌和腦組織中。患者由于受體功能缺陷，在敏感藥物觸發下通道持續開放，大量 從肌漿網中流出，遠遠超過肌漿網上 泵的回收能力，導致肌纖維持續強烈收縮（）與發作有關的大分子物質是二氫吡啶類 通道（）。位于肌肉細胞橫管膜上，是一種電壓門控型通道，與在空間和功能上存在緊密聯系。在肌膜發生去極化時，跨膜電位迅速傳導至橫管膜，興奮并最終引起受體開放，從肌漿網流出。目前認為，的 是由和受體所介導的。（）肌肉型煙堿乙酰膽堿受體（）被認為可能與琥珀膽堿觸發的發作有關。為由個亞基組成的多聚體配體門控型陽離子通道蛋白，允許、 等多種陽離子通過。在已有的文獻報告中，單獨由琥珀膽堿誘發的 病例非常罕見，更多情況下，其可能通過興奮，降低 發作閾值而起作用。,發病機制,基因機制受體或離子通道功能異常主要受基因突變所控制。目前比較肯定的與 發作有關的基因主要包括和基因。（）基因：基因位于，由個堿基對編碼個外顯子。基因變異非常普遍，自年首次發現基因突變與發作之間的關系以來，目前已有超過個突變位點獲得證實，其中約個與 發作有關。多數突變位點位于、區（即所謂惡性高熱中央軸空病熱點區域）。一項包含個病例的多中心研究表明，半數以上的 病例中檢測到了基因突變，其中以、和出現頻率相對較高。（）基因：基因位于，由個堿基對編碼個外顯子，決定的亞單位氨基酸序列。與發作有關的基因突變位點為，導致亞單位上第位氨基酸殘基由精氨酸改變為組氨酸。（）有研究發現敲除編碼小鼠內質網集鈣蛋白（隱鈣素）的基因，可以誘導出類似的癥狀。但是，目前尚無證據表明基因與人類發作有關。, 臨床表現,典型的臨床表現為“一緊兩高”，即肌肉強直、體溫升高和呼吸末二氧化碳升高。肌肉緊張可表現為咬肌或全身肌肉緊張，可呈現典型的“鐵板樣”骨骼肌痙攣。體溫可在短時間內快速上升至以上，可達H以上。循環系統早期可表現為心率增快、心律失常、血壓升高、發紺等，晚期可表現為循環崩潰和心搏驟停。輔助檢查可發現高血、酸中毒、肌紅蛋白、肌酸激酶、心肌酶譜等明顯改變，早期即可出現傾向。但是，患者在臨床表現上并無統一規律可循，在藥物誘發因素、典型癥狀和實驗室結果等方面均存在相當大的變異。近期，美國協會和歐洲 協作組對登記在案的共計例病例的總結表明，超過半數的 病例由吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿共同觸發。單純由吸入麻醉藥所誘發者占。而單純由琥珀酰膽堿誘發者僅有余例。在吸入麻醉藥中，接觸氟烷后發作最快，其后依次是七氟烷、異氟烷和地氟烷，復合使用琥珀酰膽堿可進一步縮短 發作時間。此外，僅有大約的患者出現了咬肌痙攣癥狀，而且這部分患者多數使用了琥珀酰膽堿。此外，雖然是一種常染色體連鎖的顯性遺傳病，但其發作情況似乎還受到其他多種條件影響。研究表明，大約有半數的 患者可以檢測到明確的基因突變，同時有報告顯示并非每一次接觸觸發藥物，均導致發作。,診斷,臨床診斷標準除典型的臨床表現外，還可通過氟烷收縮實驗、咖啡因收縮實驗和基因檢測來對 進行診斷。目前，臨床上最常用的臨床診斷標準為北美和歐洲采用的高熱評分（）。它根據性質將臨床表現分為七大類，分別計分，每一大類僅計一個最高分。總計分在分以上，臨床可基本確診為。分， 可能性很大。分可能性較大。,Clinical高熱評分（）,體溫升高體溫快速升高圍術期體溫高于 心律失常竇性心動過速室性心動過速或室顫其他動脈使用丹曲林后癥狀控制有家族史靜息時血清升高,肌強直全身肌肉強直咬肌痙攣肌肉破壞肌酸激酶大于（使用琥珀膽堿)肌酸激酶大于（吸入麻醉藥） 咖啡色尿尿肌紅蛋白大于血清肌紅蛋白大于血（除外腎衰） 呼吸性酸中毒（控制呼吸） （控制呼吸） （自主呼吸） （自主呼吸） 高碳酸血癥呼吸急促,咖啡因氟烷收縮試驗（）是目前公認診斷 的金標準，一般于局麻下取股外側肌或股四頭肌，暴露于系列濃度的咖啡因（、），或氟烷中，肌肉對咖啡因或氟烷的張力改變大于、為陽性，診斷為，兩者均為陰性診斷為,僅對兩者之一陽性分別診斷為（）或（）。,基因診斷世紀年代，基因診斷即開始應用于的臨床研究，其優勢在于避免了有創的手術操作和風險，可提供術前預警信息，應用少量血液或組織標本就可完成檢測。但是，如前所述， 發病的關鍵基因存在眾多突變位點，且有的臨床相關性，傳統基于技術的低通量基因診斷，用于尋找已知突變位點尚有困難，更不用說發現新的突變位點了。近年來，隨著高通量、自動化基因測序技術的逐漸推廣，對進行全基因測序從技術上講已具有可行性，但其費用昂貴，且全基因測序用于臨床存在一些倫理難題，測序中發現的無關突變基因可能涉及隱私問題。此外，由于存在明顯的遺傳異質性，即異常基因攜帶者在接觸觸發藥物后并非必定發作，出現 發作患者也并非必定能檢測出異常基因，因此，即便基因診斷有所發現，臨床上仍必須經來予以確定。因此，基因診斷作為 診斷手段的臨床價值尚有待于進一步開發。,微創代謝試驗（）為降低試驗存在創傷以及術后感染、出血等風險，等設計了。將特制半透膜微透析探頭置入股外側肌，經林格氏液平衡灌流，向肌肉組織中注射氟烷大豆油溶液或咖啡因溶液，后，收集透析液測定其乳酸濃度，若乳酸濃度大于（氟烷）或（咖啡因），即為陽性。與比較，創傷明顯減輕，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不構成誘發發作的危險，但該試驗尚未經過大規模、多中心臨床評估，目前尚不能替代 作為 的常規檢測手段。,治療,停止觸發藥物使用一旦疑診，應當立即停止琥珀酰膽堿和含氟吸入麻醉藥的使用，采用其他靜脈麻醉藥物維持麻醉狀態，并盡快結束手術操作。對吸入麻醉藥誘發的，有條件者應更換全新麻醉機和呼吸回路，采用純氧以正常通氣量的倍過度通氣。但是，對于麻醉時間較長的患者，體內已有大量的吸入麻醉藥蓄積，即使更換麻醉機和呼吸回路，也不能迅速使患者脫離接觸吸入麻醉藥，采用無重復吸入裝置可能更為恰當。此外，有研究認為，在呼吸回路中接入活性炭吸附裝置，可以在 內將吸入麻醉藥基本清除干凈。,丹曲林（）治療丹曲林是特異性受體拮抗劑，是目前公認的治療 發作的特效藥，它能夠關閉受體的異常開放，迅速減少肌漿網釋放，從而終止發作。推薦首次劑量用蒸餾水稀釋后靜脈注射，每分鐘可重復，直至臨床癥狀緩解，總量最高可達。但目前國內藥監部門并未批準該藥臨床應用，少數醫療中心通過特殊渠道獲得該藥，在臨床使用過程中，尚面臨法律和倫理風險。,對癥處理對癥處理主要包括快速降溫、維持循環系統功能和內環境穩定，應當持續監測血氣分析、電解質、磷酸肌酸激酶、肌紅蛋白、心肌酶譜的動態變化，以評估病情進展和轉歸。在獲得丹曲林困難的情況下，以物理降溫為基礎的綜合對癥支持措施極為重要，除常規體表降溫外，還應當立即實施胃管、肛管和尿管置入，并同時以生理鹽