抗血小板藥物與VOR,第四五四醫院 神經內科 焦冬生2017年11月1日,Neurology & NeurosurgeryWard 3,血小板/Platelet,血小板為無核血細胞，主要功能是止血，壽命約為10天。血小板表面有很多受體，包括膠原、ADP和凝血酶受體等。這些受體可以與相應的配體結合，激活一系列的細胞內信號傳導途徑，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa復合物的轉化，使之能與纖維蛋白原結合，使血小板發生聚集。抗血小板藥的作用靶點就是信號傳導的各個通道和位點。,血栓形成心腦血管事件發病基礎,血栓形成過程,血小板黏附激活、聚集,血細胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯,纖維蛋白降解,纖溶酶,纖 溶,抗 凝,抗血小板,動脈粥樣硬化斑塊破裂,抗血栓形成,抗栓藥物,維基百科2013,常用抗血小板藥物,抗血小板藥物作用機理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,替羅非班,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列環素,西洛他唑,攝取,抗血小板藥物作用機理,抑制作用,促進作用,PGI2 PGE1,促進,腺苷酸環化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,貯藏顆粒,釋放ADP，5羥色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,誘導血小板聚集引起血管收縮,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,環氧化酶,纖維蛋白原,替羅非班,急性缺血性卒中應用阿司匹林,國際卒中試驗(International Stroke Trial,IST)36個國家的467家醫院，急性缺血性卒中19435例，48小時內給予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,觀察14天，死亡率和卒中復發率顯著下降。中國急性卒中試驗Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中國413家醫院，21106例急性缺血性卒中， 48小時內給予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,觀察28天，死亡率和卒中復發率顯著下降。,阿司匹林對心腦血管疾病二級預防有效,0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治療 不利于抗血小板治療 P 0.0001,22 2,13.2,10.7,所有試驗,25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中）,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,機會降低, %,對照組, %,抗血小板治療,%,分類,*薈萃分析287項隨機臨床對照研究,超過200000研究人群；2/3抗血小板藥物為阿司匹林Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,血小板反應多樣性/VOR,同一種抗血小板藥物對不同個體產生了不同的抗血小板效應，這就是血小板反應的多樣性(variability of response, VOR)治療后血小板高反應性（high on-treatment platelet reactivity，HPR）（血小板活性抑制不足）者，體內血小板聚集率高，可能具有較高的血栓事件風險；治療后血小板低反應性（血小板活性抑制過多）者，體內血小板聚集率低，可能引發高出血風險。,血小板反應多樣性,到目前為止，尚無血小板反應多樣性的確切定義。通常是指同一種抗血小板藥物在不同患者所產生的不同抗血小板效應，其中經治療后血小板反應性仍較高者(即血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足)，血栓事件發生風險可能較高；反之(血小板活性抑制過多)則可能引發高出血風險。阿司匹林“抵抗”/氯比格雷“抵抗”由于血小板功能受全身多方面因素影響而非僅限于特定藥物對血小板的直接作用，而“抵抗”事實上是指藥物不能作用于特定的靶點，所以用“抵抗”描述此現象并不確切。近年多以個體對抗血小板治療反應降低或抗血小板治療后血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)取代“抵抗”一詞。,抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志 2014;42:986-991.,血小板反應多樣性-正態分布,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A, 5M ADP-誘導的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者數,低反應者缺血性事件率更高?,高反應者出血風險更高?,阿司匹林/氯吡格雷存在VOR,薈萃分析結果顯示：阿司匹林抵抗/HPR的發生率在5-45%,薈萃分析結果顯示：氯吡格雷抵抗/ HPR的發生率在4-30%,阿司匹林抵抗更常見于女性和糖尿病患者。雙重抗血小板藥物抵抗則常見于高體重指數（BMI）患者。,新型抗血小板藥物也存在VOR,治療后2小時檢測血小板活性,Alexopoulos D 等人進行的一項前瞻性、單中心、單盲研究顯示，55例非ST段抬高型心肌梗死患者行PCI 治療，隨機分為普拉格雷組（60 mg/10 mg）和替格瑞洛組(180 mg/90 mg)，隨訪5天，分別在隨機時以及隨機后1,2,6,24 h以及5 d 時檢查血小板活性，結果發現接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時，分別有46.2%和34.6%的患者出現HPR,阿司匹林或氯吡格雷的藥代動力學和藥效學通路上，細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）2C19、CYP3A4等基因變異與血小板對阿司匹林或氯吡格雷的反應性有關,ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等。藥物間相互作用：常見的如部分質子泵抑制劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內的活化,細胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效,抗血小板藥物為什么會存在VOR,CYP系統，特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關重要,約85%90%,直接被酯化為無活性產物,約10%15%,通過肝細胞CYP代謝成為活性藥物,抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志 2014;42:986-991.,遺傳因素氯吡格雷的代謝途徑,氯吡格雷,大型臨床研究結果表明：攜帶CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者臨床預后較差，主要原因是此類患者體內氯吡格雷活化代謝率下降，不能充分抑制血小板聚集，導致缺血事件率上升。,遺傳因素氯吡格雷的代謝途徑,遺傳因素氯吡格雷的代謝途徑,抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志 2014;42:986-991.,細胞因素糖尿病患者,糖尿病患者體內往往有一種或多種細胞膜受體或受體后的調節功能異常,以上機制或可解釋一些臨床試驗中觀察到糖尿病患者體內血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷劑量才能達到有效抑制血小板聚集。,對膜表面抗血小板藥物作用受體有潛在的影響,細胞因素糖尿病患者,抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志 2014;42:986-991.,臨床因素基線狀態及藥物間相互作用,患者基線狀態對抗血小板治療的影響,抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志 2014;42:986-991.,臨床因素基線狀態及藥物間相互作用,藥物間相互作用對抗血小板治療的影響,現 狀,抗血小板藥物抵抗（HPR）或過于敏感（經治療后血小板低反應性）客觀存在，而血小板功能監測的臨床應用率很低。無論是新型抗血小板藥物，還是經典抗血小板藥物都可能出現抵抗（HPR），只是發生率不同。約10%的患者使用抗血小板藥物后會出現出血。約2%的患者嚴重出血。僅5%的血栓病患者進行了血小板功能檢測。,血小板聚集功能主要檢測方法,LTA血小板集聚比濁法,VerifyNow儀,PFA-100血小板粘附集聚儀,Plateletworks,血管舒張刺激磷蛋白（VASP）磷酸化法,血小板聚集功能主要檢測方法,血栓彈力圖,PL-12血小板檢測儀,血小板聚集功能主要檢測方法,臨床驗證,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,血小板反應多樣性與臨床結局,Event:a composite of all-cause death, nonfatal acute myocardial infarction, stent thrombosis, and ischemic stroke,一項前瞻性、觀察性單中心研究，共納入1069例接受氯吡格雷治療的擇期支架植入的患者，評估血小板功能與心血管事件的關系。,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,血小板功能高（聚集率高）組，血栓事件發生率顯著高于正常組,血小板反應多樣性與臨床結局,多種血小板功能檢測方法結果顯示：血小板功能高（聚集率高）組主要終點事件發生率更高,主要終點：全因死亡、非致死性急性心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,相關指南,相關研究,腦防委：缺血性腦卒中二級預防與血小板功能相關性臨床研究參與：全國20多家分中心目的：研究血小板功能與臨床結局的相關性,相關研究,PRINCE：急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應性研究參與：全國26家分中心目的：使用血小板功能檢測評估抗血小板藥物有效性,相關研究,我院的PL-12血小板功能分析儀,藥物效果評價,藥物對應受體阿司匹林花生四烯酸 氯吡格雷（波立維）二磷酸腺苷西洛他唑（培達）二磷酸腺苷/腎上腺素替格瑞洛二磷酸腺苷/腎上腺素,采血要求,采血時間：空腹或餐后二小時以上；采血溫度和樣本保存溫度都為室溫，避免冷藏和高溫；采血后應盡快完成檢測（AA途徑4h內完成，ADP途徑2h內完成）；采血順序：避免使用第一管血（可以先采血常規、血凝等其他測試所需血樣），第二管血樣用于血小板功能檢測，以減少針頭刺激、組織液滲入血管對檢測結果的影響。注意剪切力的影響，血樣采取后應上下顛倒5-10次，使血樣與抗凝劑充分均勻但不易長時間震蕩；,我院的血小板聚集功能報告,CASE,患者女，75歲，意識不清半個月入院。半個月前突發意識不清，查頭顱MR示基底動脈尖端綜合征，外院行動脈取栓后血管部分再通。入院時意識欠清，留置胃管。入院時服用氯吡格雷75mg qd未服用他汀類藥物,CASE,CASE,調整抗血小板方案拜阿司匹林100mg qd1周后復查加用他汀阿托伐他汀20mg qd定期復查肝功,根據結果調整用藥,對抗血小板藥物抵抗（經治療后血小板高反應性）：增加原使用的抗血小板藥物藥物劑量更換其他抗血小板藥物聯用其他抗血小板藥物對抗血小板藥物過于敏感（經治療后血小板低反應性）：降低原使用的抗血小板藥物藥物