基于QbD的緩控釋制劑處方 工藝研究 中國藥科大學藥劑學教授涂家生2012 6 9北京 Contents 2 3 4 5 6 緩控釋制劑的分類 特點和要求 控緩釋制劑的設計 研制中的一般要求 釋放度研究的基本原則與要求 處方與制備工藝研究 概述 結語 一 概述 緩控釋制劑是生物藥劑學和藥動學發展的結果 是新劑型的研究 開發熱點 應關注立題依據 一 命名問題 SustainedreleaseControlledreleaseModifiedreleaseExtendedreleaseDelayedreleasePulsedrelease 緩釋SR控釋CR調節釋放緩控釋XR XL ER延遲釋放脈沖釋放 術語的不規范是混淆的原因但藥物釋放的藥劑學機理是根本 SustainedreleaseControlledrelease ExtendedreleaseUSP用術語 中文意為長時間釋放 延緩釋放 緩釋與控釋問題 國外可互用我國因價格問題 控釋價高 申報問題 新名稱可申報 導致控釋申報成熱點目前主要 滲透泵制劑為控釋 然而 醫生并不認為有治療學突破CDE和CHP討論后 所有緩 控釋制劑未來均批準為緩釋制劑 CHP2010仍保留名稱未來可以命名為 緩釋片 滲透泵型 二 動態和方向 由單純釋放機制向多元釋放發展 血藥濃度更平穩由單方向復方發展 可以加快患者獲得新藥的機會注射用緩釋制劑的發展加快 鎮痛藥 硫酸嗎啡多囊脂質體 抗癌藥 亮丙瑞林微球 阿糖胞苷多囊脂質體 生物技術藥品 二 緩控釋制劑的分類 特點和要求 中國藥典 歐洲藥典 美國藥典 日本藥典 中國藥典2010版相關指導原則 緩釋制劑 系指在規定釋放介質中 按要求緩慢地非恒速釋放藥物 與其相應的普通制劑比較 給藥頻率至少減少一半 或給藥頻率比普通制劑有所減少 且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑控釋制劑 系指在規定釋放介質中 按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物 與其相應的普通制劑比較 給藥頻率至少減少一半 或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑遲釋制劑 系指在給藥后不立即釋放的制劑 包括腸溶制劑 結腸定位制劑和脈沖制劑 腸溶制劑和結腸定位制劑同中國藥典2000版 增加了脈沖制劑 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下 如在體液中經過一定時間或一定PH值或某些酶作用下 一次或多次突然釋放藥物的制劑 緩控釋制劑的基本機制 程序化調節速率的給藥系統激活調控的給藥系統反饋調節的給藥系統靶向給藥系統 程序化調節速率給藥系統 四種類型聚合物膜控型給藥系統聚合物骨架型擴散控釋給藥系統聚合膜 骨架聯用型給藥系統微貯庫型分配控釋給藥系統 特點藥物分子是以程序化設定的速率釋放釋放速度符合Fick s擴散定律 I 聚合物膜控型給藥系統 藥物分子完全或部分包裹在藥物貯庫室內 其釋放表面覆蓋著一層控釋聚合膜 貯庫可以是固體藥物微粒 固體藥物微粒的分散體或是液體或固體分散介質中的藥物濃縮液聚合膜可用均勻或不均勻的無孔聚合材料制備 或微孔性或半透性的膜貯庫中的藥物處方可以通過壓模 裝膠囊 微囊化等技術進行封裝 聚合物膜控型給藥系統 藥物以恒定的速率 Q t 釋放 II 聚合骨架型擴散控釋給藥系統 藥物微粒均勻地分散在疏水或親水的聚合骨架中 聚合骨架起貯庫作用 釋放速度是時間依賴型的 可用下式描述 聚合骨架型擴散控釋給藥系統 改善Q與t1 2的藥物釋放模式中 聚合物骨架型擴散控釋給藥系統可進行改進在聚合物骨架內逆著擴散路徑 藥物貯庫濃度呈梯度增加 藥物可實現恒速釋放 其從梯度控釋貯庫中的釋放速率可用以下公式描述 激活調控型給藥系統 物理方法滲透壓激活型給藥系統水動力學壓力激活型給藥系統蒸氣壓激活型給藥系統機械力激活型給藥系統磁激活型給藥系統超聲