調脂領域新紀元 王玉堂解放軍總醫院 中國100031 中圖分類號 R589 2文獻標識碼 A文章編號 1818 0086 2008 04 1調脂治療的現狀血漿膽固醇的兩個來源 合成與吸收依折麥布作用機理及藥代動力學依折麥布的療效及安全性依折麥布正在進行的多中心臨床研究 新的 更低一些更好 的治療目標需要更強的治療方法 NCEPATPIII中LDL C2 6mmol L 100mg dl 是高危患者治療的靶目標值用標準劑量的他汀類大約略超過半數的高危患者LDL C達到 2 6mmol L 100mg dl 某些高危患者 使用標準劑量的他汀不能使其達到LDL C的目標值 則可能的選擇包括 增加他汀類的劑量給予另一種降脂藥 如依折麥布 NCEPATP NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanel摘自GrundySMetalCirculation2004 110 227 239 45 病人劑量翻倍其中69 病人仍未達標 REALITY研究 目前治療方案下達標率不理想 a按照ATPIII的推薦LDL C治療目標為 100mg dL 2 6mmol L B按照ATPIII的推薦或醫生各自的判斷LDL C的治療目標為 100mg dL 2 6mmol L 摘自VanGanseE etal CurrMedOpin 2005 21 9 1389 1400 0 30 60 病人達標率 50 40 20 10 55 法國a 24 德國a 14 意大利a 26 西班牙a 34 瑞士b 40 5 總體 LDL C達標率 NEPTUNEII 正在進行治療的極高危病人很難達到推薦治療目標LDL C 70mg dl Notarecommendedgoalattimeofstudy NEPTUNE NCEPProgramEvaluationProjectUtilizingNovelE Technology HTN hypertension DavidsonMHetal AmJCardiol 2005 96 556 563 LDL C 100mg dL LDL C 70mg dL 代謝綜合癥 糖尿病 高血壓 HDL C 40mg dL TG 200 HDL C 40mg dL 吸煙 總的極高危因素 n 849 n 526 n 369 n 254 n 214 n 1 082 依據2004年ATP 不同危險分層服他汀類藥物患者LDL的達標率 基線LDL介于100 30 為達標目標值 第二次中國臨床血脂控制現狀多中心協作研究 冠心病等危癥有臨床表現的冠脈以外動脈的動脈粥樣硬化糖尿病有多重危險因素 其發生主要冠脈事件的危險相當于已確立的冠心病 心肌梗死或冠心病10年危險因素 20 2006中國成人血脂異常防治指南高危患者的定義 穩定型冠心病急性冠狀動脈綜合 包括不穩定性心絞痛和急性心肌梗死 穩定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據的心肌缺血冠脈介入及冠脈旁路移植術后患者 2006中國成人血脂異常防治指南極高危患者的定義 急性冠脈綜合征病人糖尿病 心血管疾病 2006中國成人血脂異常防治指南開始治療標準值及治療目標值 極高危病人 心血管疾病 1 急性冠脈綜合征病人2 糖尿病 現有調脂治療存在的局限性 他汀 6定律 療效瓶頸大劑量他汀的安全性問題目前調脂藥物的聯合應用尚不廣泛 他汀類劑量加倍 LDL C降低僅增加6 摘自KnoppRHetalNEnglJMed1999 341 498 509 SteinEAmJCardiol2002 89 suppl 50C 57C 0 10 30 50 80 他汀類 mg LDL C下降 他汀類的 6 定律 20 40 70 60 6 下降 6 下降 6 下降 他汀類劑量與療效關系 ReductioninLDL C 洛伐他汀20 80mg 氟伐他汀20 80mg 辛伐他汀20 80mg 普伐他汀20 80mg 阿托伐他汀10 80mg 對他汀類最小 最大劑量的反應 31 37 40 47 55 AdaptedfromIllingworth MedClinNorthAm 2000 84 23 Pravachol pravastatin PI CRESTOR rosuvastatin foractivecontrolstudyPI 瑞舒伐他汀10 40mg 55 2大劑量他汀的安全性問題 高劑量辛伐他汀組的肌病和橫紋肌溶解的發生率增加 JamesAdeLenas etal JAMA 2004 292 11 1307 16 AtoZ的Z期研究的安全性結果 高劑量阿托伐他汀 80mg 組的肝酶異常增加了6倍 不良事件和停藥的發生率也明顯增加 JohnC LaRosa etal NewEngJMed 2005 Earlyrelease TNT研究的安全性結果 病人 IDEAL研究 安全性和耐受性的真實反映 由于不良事件Atorvastatin減倍劑量 從80mg減至40mg 的病人數 587 13 JAMA Nov16 2005 Vol294 No 19 大劑量他汀類帶來的安全性考慮 BottorffMB EvansWE Drugconcentrationmonitoring In ProgressinClinicalBiochemistryandMedicine 1988 DavidsonMHAmJCardiol2002 90 50K 60K Am amiodarone 胺碘酮 調脂治療中的藥物聯合治療應用尚不廣泛 盡管聯用數種降脂藥物常會達到血脂目標 但膽汁酸螯合劑與煙酸等藥物的不良事件時有發生 讓目前藥物聯用的使用受到限制 聯合用藥的病人不到5 他汀與其他藥物聯用受限制的原因如下 TaherTH DzavikV ReteffEMetal Tolerabilityofstatin fibrateandstatin niacincombinationtherapyindyslipidemicpatientsathighriskforcardiovascularevents AmJCardiol2002 89 390 394 JacototB BangaJD WaiteRetal Long termefficacywithfluvastatinasmonotherapyandcombinedwithcholestyramine a156 weekmulticenterstudy AmJCardiol1995 76 41A 46A WiklundO AngelinB BergmanMetal Pravastatinandgemfibrozilaloneandincombinationforthetreatmentofhypercholesterolemia AmJMed1993 94 13 20 SchectmanG HiattJ Drugtherapyforhypercholesterolemiainpatientswithcardiovasculardisease factorslimitingachievementoflipidgoals AmJMed1996 100 197 204 HiattJG ShamsieSG SchectmanG Discontinuationratesofcholesterol loweringmedications implicationsforprimarycare AmJManagCare1999 5 437 444 KashyapML McGovernME BerraKetal Long termsafetyandefficacyofaonce dailyniacin lovastatinformulationforpatientswithdyslipidemia AmJCardiol2002 89 672 678 膽固醇的兩個來源 合成與吸收 和肝外組織 膽固醇吸收影響血漿LDL C水平 LDL C 低密度脂蛋白膽固醇 p 0 02比最小的十分位數 每組受試者數量最少為14摘自Kes niemiYA MiettinenTAEurJClinInvest1987 17 391 395 LDL C mmol L 膽固醇吸收 40 45 50 0 3 0 4 0 5 0 0 抑制膽固醇合成促進了代償性的膽固醇的吸收 MiettinenTAetal JLabClinMed 2003 141 131 137 對象 接受阿托伐他汀治療的冠心病患者 n 102 在長期給予他汀類的病例 膽固醇吸收與合成的平衡 吸收指標 chotesterol 合成指標 lasosterol 膽固醇 2個月后12個月后 給藥前 依折麥布 益適純 15年來第一個全新作用機制的降脂藥物 煙酸 1955膽汁螫合劑 1961貝特類 1967他汀類 HMG CoA還原酶抑制劑 1987膽固醇吸收抑制劑 依折麥布 2002 摘自BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002 11 1587 1604 MahleyRW BersotTP In GoodmanandGilman sThePharmacologicalBasisofTherapeutics10thed NewYork McGrawHill 2001 971 1002 GinsbergHN GoldbergIJ InHarrison sPrinciplesofInternalMedicine 14thed NewYork McGraw Hill 1998 2138 2149 VanItallieTBetalNEngJMed1961 265 469 474 腸道內膽固醇吸收 1000mg ACAT acyl coenzymeA cholesterolacyltransferase NPC1L1 Niemann PickC1Like1AdaptedfromChampePC HarveyRA InBiochemistry 2nded Philadelphia LippincottRaven 1994 GinsbergHN GoldbergIJ InHarrison sPrinciplesofInternalMedicine 14thed NewYork McGraw Hill 1998 2138 2149 ShepherdJEurHeartJSuppl2001 3 supplE E2 E5 HopferU InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 1082 1150 DavisJPetalGenomics2000 65 137 145 樹脂類 植物固醇 ACAT抑制劑 飲食膽固醇 膽汁中的膽固醇 腸腔中的膽固醇 膽汁酸 膽固醇微團 膽固醇轉運蛋白 膽固醇 酯化膽固醇 腸粘膜細胞內 乳糜微粒 300 700mg NPC1L1抑制劑 依折麥布 益適純 獨特的作用機理 依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收 NPC1L1 導致 減少腸內膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存 并增加血液內的膽固醇清除依折麥布抑制全部腸內膽固醇吸收的54 照片提供者HarryR Davis PhD 同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣 膽固醇 腸內腔 刷狀緣 腸上皮細胞 膽固醇從腸內腔轉運而來 在腸上皮細胞內處理 依折麥布具有極高的選擇性不影響膽酸 TG和脂溶性維生素的吸收 吸收 ofcontrol 膽固醇 VitA VitD 牛磺膽酸 孕酮 乙炔基雌二醇 P 0 001 vanHeeketal BrJPharmacol 2001 134 409 Prog progesterone EE ethinylestradiol TA taurocholicacid 依折麥布 益適純 的代謝 口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物代謝物和原藥都能抑制膽固醇吸收 甚至比原藥更能有效抑制膽固醇吸收反復肝腸循環導致作用時間較長 半衰期22小時 不通過CYP450酶系代謝 摘自vanHeekMetalBrJPharmacol2000 129 1748 1754 PatrickJEetalDrugMetabDispos2002 30 430 437 OH OGluc O F N F 葡萄糖醛酸化 葡萄糖醛酸代謝物 OH OH O F N F 依折麥布 益適純主要分布于小腸腸腔及膽汁中 全身其他部位分布極少 方法 A 放置膽管套管的SD雄性大鼠 將含有 3H ezetimibe0 18mgEq kg的膽汁投喂十二指腸內 以探討給藥2 5小時后的小腸道腔 小腸壁 肝臟 膽汁及血漿中的放射能分布 B 向大鼠十二指腸投喂 3H ezetimibe0 18mgEq kg 然后再從其體內取出膽汁投到其他大鼠的十二指腸中 依折麥布及依折麥布代謝產物的體內分布 大鼠 十二指腸內給藥 社內資料 依折麥布 依折麥布代謝產物 膽固醇合成和吸收的雙重抑制 AdaptedfromShepherdJEurJCardiolSuppl2001 3 supplE E2 E5 MiettinenTAIntJClinPract2001 55 710 716 肝臟合成抑制 腸道吸收減少 飲食攝入的膽固醇 血流 LDL C VLDL Cholesterolsynthesis 膽汁酸膽固醇 乳糜微粒 排泄的固醇和中性固醇 治療干預的作用位點依折麥布抑制腸道吸收他汀抑制肝臟合成 3依折麥布 他汀雙重抑制強效調脂 益適純 與辛伐他汀聯合用藥 顯著降低LDL C p 0 01聯合用藥與他汀單用比較AdaptedfromDavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 12周時與基線值相比的平均LDL C降低 50 40 30 20 10 0 60 依折麥布 辛伐他汀10mg n 67 辛伐他汀10mg n 70 依折麥布 辛伐他汀20mg n 69 辛伐他汀20mg n 61 依折麥布 辛伐他汀80mg n 65 辛伐他汀80mg n 67 依折麥布 辛伐他汀40mg n 73 辛伐他汀40mg n 65 46 27 46 37 58 45 56 38 益適純 與阿托伐他汀聯合用藥 顯著降低LDL C p 0 01聯合用藥與他汀單用比較AdaptedfromBallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 12周時與基線值相比的平均LDL C降低 50 40 30 20 10 0 70 依折麥布 阿托伐他汀10mg n 65 阿托伐他汀10mg n 60 依折麥布 阿托伐他汀20mg n 62 阿托伐他汀20mg n 60 依折麥布 阿托伐他汀80mg n 63 阿托伐他汀80mg n 62 依折麥布 阿托伐他汀40mg n 65 阿托伐他汀40mg n 66 53 37 54 42 61 54 56 45 60 益適純 與他汀類聯合用藥 研究結果的一致性 摘自datafromRegistrationFile MSP DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 益適純加他汀類導致LDL C比單用他汀類進一步降低18到24 正在進行的他汀類治療 研究結束時的平均LDL C mmol L 2 7 3 4 3 4 辛伐他汀開始 阿托伐他汀開始 洛伐他汀開始 普伐他汀開始 2 0 2 6 2 2 2 9 2 8 2 7 3 4 23 24 18 21 21 中位變化 p 0 01益適純 匯總的他汀類劑量與單用匯總的他汀類劑量比較摘自BallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 KerznerBetalAmJCardiol2003 91 418 424 對TG的療效 益適純 與他汀類聯合給藥匯總結果 TG從基線到12周的平均 變化 35 30 25 20 10 0 40 益適純 阿托伐他汀 n 255 阿托伐他汀 n 248 益適純 辛伐他汀 n 274 辛伐他汀 n 263 益適純 洛伐他汀 n 192 洛伐他汀 n 220 益適純 普伐他汀 n 204 普伐他汀 n 205 33 25 24 17 22 11 18 8 15 5 p 0 01益適純 匯總的他汀類劑量與單用匯總的他汀類劑量比較 p 0 03益適純 匯總的他汀類劑量與單用匯總的他汀類劑量比較摘自BallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 KerznerBetalAmJCardiol2003 91 418 424 對HDL C的療效 益適純 與他汀類聯合給藥匯總結果 HDL C從基線到12周的平均 變化 依折麥布 益適純 三期臨床研究單藥治療的結果 LDL C 12周時從基線的平均改變 20 15 10 5 0 5 18 1 TG 8 0 HDL C 2 1 Medianpercentchange p 0 01vs placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile MSP KnoppRHetalJClinPract2003 57 5 363 368 CRP C反應蛋白 除CRP外 以中位百分比變化表示 p 0 001比辛伐他汀10 80mg摘自GoldbergACetalMayoClinProc2004 79 620 629 從基線到12周的平均 變化 20 40 60 0 29 42 9 33 ApoB CRP 34 49 非 HDL C 益適純 辛伐他汀10 10 10 80mg匯總劑量辛伐他汀10 80mg匯總劑量 n 340 n 328 n 353 n 345 n 209 n 204 用益適純 辛伐他汀顯著改變其它心血管參數 聯合治療的優勢 20mg 40mg 80mg 他汀10mg 額外的LDL C降低 一步還是三步 他汀10mg 益適純10mg 10 20 30 40 50 60 6 6 6 25 8周后病人LDL C達標比率 p 0 001 依折麥布 益適純 任何現有他汀類藥物治療 可使更多的病人的LDL C達標 NCEPATPIII Analysisofpatientsnotatgoalwhenrandomized 82 oftotalpopulation 18 ofpatientswereatgoalatbaseline Oddsratio 22 7 p 001AdaptedfromGagn CetalAmJCardiol2002 90 1084 1091 依折麥布 益適純 聯合貝特類治療 LDL C TG HDL C Non HDL C 9 22 42 46 18 21 19 32 Mean SEFENO EZEvsFENO p 0 001 p 0 002 p 0 02依折麥布 貝特治療的安全性 耐受性與貝特類單藥治療相當 Patietns Dyslipidemicpatietns 576 LDL C130 220mg dL DMpatients 100 180mg dL TG200 500mg dLMethod Multi center Randomized doubleblindstudyEzetimibe Fibratecombination EZE10mg FENO160mg day Fibratealone 160mg day for48weekstreatment 依折麥布聯合他汀治療良好的安全性 匯總結果 依折麥布安慰劑依折麥布p他汀 他汀p n 259 n 262 n 936 n 925 治療相關不良事件18 115 616 919 5由于不良事件停藥 3 92 72 53 7嚴重治療相關不良事件 00 40 11 1 AdaptedfromKosoglouTetal PresentedattheEuropeanAt