目 錄一、伊馬替尼的概述1二、伊馬替尼已有合成路線簡介2三、伊馬替尼已有合成路線優劣分析4四、伊馬替尼新合成路線設計5五、伊馬替尼工藝流程設計及工藝流程操作簡述6六、總結8參考文獻9 一 目標化合物的概述伊馬替尼(Imatinib，1)，化學名為4- (4-甲基哌嗪基1-甲基)- N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基苯基-苯甲酰胺，中文別名：伊馬替尼中間體;伊瑪替尼；4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺 英文名稱：Imatinib英文別名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;4-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-N-(4-methyl-3-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylaminophenyl)benzamide; 4-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-N-(4-methyl-3-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylaminophenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)商品名為格列衛(Gleevec) 。分子式：C29H31N7O分子量：493.60外觀：淡黃色或類白固體。該藥是由瑞士諾華公司研制的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物。由于具有突破性的抗腫瘤作用機制，伊馬替尼于2001年獲得美國FDA特快審批，用于-干擾素給藥失敗的胚細胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒細胞白血病3 (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治療。伊馬替尼可靶向3種酪氨酸激酶受體，即BCRABL(癌基因產物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF1.2 (血小板衍生生長因子)受體，因此也廣泛應用于其他受體有關的腫瘤疾病的治療。2002年，美國FDA批準本品用于胃腸道問質細胞瘤(GastroIntestinal Stromal Tumors) 6的治療。此外，伊馬替尼在臨床上還用于轉移胃腸道基質瘤及一些婦科腫瘤的治療4 二、目標化合物已有合成線路簡介1以6-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反應生成胍，然后與3二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3)進行環合反應，再將硝基還原成氨基，接著再與4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酰氯反應，制得伊馬替尼5。2先合成中間體4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰胺(2-溴-4-甲基苯基)-苯甲酰胺，二者再反應得到產物伊馬替尼73首先，同路線1得到中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-哌啶胺(6)，接著依次與對氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪發生縮合反應，得到伊馬替尼84對甲基苯甲酸酯化得到對甲基苯甲酸甲酯，再與N-甲基哌嗪反應得到4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酸甲酯，與同路線一得到的中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-啶基)-2-哌啶胺反應得到伊馬替尼7三、目標化合物已有合成線路優劣分析1各路線的對比研究得出各路線的區別的主要在于嘧啶環成環先后順序不同和酰胺的合成方法不同。2采用最后環合的方法主要是因為之前開發的中間體3-甲氨基-1(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮產率很低，為了降低總合成成本而選擇最后環合。 3酰胺官能團既可以用酰氯與胺反應也可以用對應的酯與胺反應，但由于N-甲基哌嗪反應得到4-(4-甲基哌嗪基) 苯甲酸甲酯制備復雜且需要昂貴的PaC催化劑，故采用酰氯與對應的胺反應制備酰胺四、目標化合物新合成線路設計以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料,先依次與對氯甲基苯甲酰氯和N -甲基哌嗪進行縮合反應,然后將硝基還原成氨基,再與單氰胺反應生成胍,接著與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮進行環合反應,制得伊馬替尼6 五、XX步驟工藝流程設計及工藝流程操作簡述1、工藝流程設計本設計的生產工藝的操作方式采用的是間歇操作， 整個工藝總體上包括縮合、還原、環合五個單元反應，和攪拌、抽濾、回流、干燥、結晶、溶劑回收等一系列單元過程。以方框表示單元過程及單元反應，以箭頭表示物料和載能介質流向，該設計的生產工藝流程方框圖如下所示： 2、工藝流程操作簡述K2 CO3化合物4反應瓶抽濾濃縮結晶THF反應瓶異丙醇化合物2水合肼和催化劑對氯甲基苯甲酰氯抽濾濃縮異丙醇化合物5N -甲基哌嗪濃鹽酸反應瓶單氰胺溶液氫氧化鈉結晶抽濾減壓烘干3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮化合物6化合物7伊馬替尼反應瓶醋酸丁酯異戊醇抽濾烘干3. 1 制備N -( 4-甲基-3-硝基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺4將無水K2 CO3 ( 10g) 、THF ( 60mL )和化合物2(4g)投入反應瓶中,室溫攪拌下滴加對氯甲基苯甲酰氯(7.8g) ,滴完后攪拌反應1h,然后加入N -甲基哌嗪(15g) ,于相同條件下攪拌保溫至化合物2 反應完全( TLC) 。抽濾掉體系中的固體,濾液減壓濃縮至干,在劇烈攪拌下加入水(50mL) ,室溫攪拌結晶1h。抽濾、烘干得米黃色固體913g,為化合物4, 收率95.9% ,純度(HPLC) 3. 2 制備N -( 3-氨基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺5將化合物4 ( 10g) 、異丙醇( 100mL ) 、水合肼(20g)和催化劑(0.5g)投入反應瓶中,加熱至回流, 保持回流至化合物4反應完全( TLC) 。抽濾掉催化劑,濾液減壓濃縮至干(可以不濃縮而直接應用)，得粘稠濃縮物10.3g,為化合物5,收率 100% ,純度(HPLC) 94.6% ,不需純化,直接應用3. 3 制備N -( 3-胍基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺6化合物5 ( 10g) 、異丙醇( 100mL )投入反應瓶中,加熱至回流,用濃鹽酸將體系的pH調到1.52.0,然后加入50%單氰胺溶液(6.5g) ,保持體系的pH在1.52.0之間回流反應30h。保溫結束后減壓濃縮至干,加入水(60mL)溶解濃縮物,然后在冰水浴冷卻下用氫氧化鈉溶液將pH調到13,并繼續在冰水浴下攪拌結晶4h以上。抽濾、減壓烘干,得類白色至淺黃色固體7.8g, 為化合物6, 收率69.4% ,純度(HPLC) 98.5%。3. 4 制備伊馬替尼7將化合物6 ( 39g)和 3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮、( 23.4g)和異戊醇(390mL)投入反應瓶中,氮氣保護下加熱至回流,進行回流分水反應30h以上。反應結束后稍冷卻,然后在回流下加入醋酸丁酯,室溫攪拌結晶4h。抽濾、烘干,得米黃色固體47.3g,為伊馬替尼,收率93.5% ,純度(HPLC) 98.3%。精制后為類白色固體,純度99.7%。五、總結在制備化合物4時,采用無水碳酸鉀代替文獻中采用的二異丙基乙基胺為催化劑,降低了原料成本,同時降低了廢水中的氮含量。在制備化合物5時,以水合肼和普通催化劑對硝基進行還原,從而避免使用氫氣和昂貴的鉑(或鈀)炭催化劑,極大地降低了原料成本,同時減少了生產中的不安全因素.本次課程設計是關于伊馬替尼的合成研究，通過合成出來的伊馬替尼不僅可以降低其成本，緩解其供應危機，還可以通過合成研究獲得有關構效關系的信息，以尋求活性更高、毒副作用更小，更為廣闊的格列衛類藥物。通過這次課程設計使我對伊馬替尼的制備方法有了更深一步的了解，對伊馬替尼的應用方面有了更多的了解，同時加強了自己對實驗操作能力，對一些基本操作進一步的鞏固參考文獻 1 戈升榮，安富榮，祝德秋伊馬替尼的藥理作用與臨床應用J中國醫院用藥評價與分析，2002，2(5)：297-299.2 鄭斌，危晴嵐，劉茂柏甲磺酸伊馬替尼臨床研究概況J海峽藥學雜志，2006，18(6)：78803 Liu Yifong，Bai Yajun，Zhang Juan，et a1Optimization ofthe conditions for copper-mediated N-arylation of heteroarylaminesJEur J Org Chem，2007：6084-60884 loiseleur O，Kaufmann D，Abel S，et a1N-phenyl-2PYrimidine-amine derivativesPWO：03066613，2002-025 Kun-Eek Kil，YuShin DingSynthesis and positron emission tomography studiesof carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)Nuclear Medicine and Biology,2007，34：153-1636 陳敖，黃荷香，宋帥娟，陳小琴甲磺酸伊馬替尼的合成精細與專用化學，2007；1 5：23-,257 Olivier L，Daniel 14,Stephan A，et a1Nphenyl-2-pyrimidineamine derivativesW02003066613，20038 Szakacs Z，B6ni Sz，Varga Z，Orfi L，K&i GyNoszM BAcid-base profiling ofimatinib(gleevec)and its fragmentsJ Med Chem2005，48(1)，2492559 Liu WH，MakrigiorgosGMSensitive and quantitative detection of mutationsassociated with clinical resistance to STI一571Leuk Res，2003，27(1 1)：979-98210 Kun-Eek Kil，YuShin DingSynthesis and positron emission tomography studiesof carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)Nu