他汀用于卒中二級預防： 已知與未知,他汀用于卒中二級預防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有動粥性卒中需強化他汀治療 已知3：他汀用于缺血性卒中不增加腦出血,已知1和已知2：指南已明確推薦,2008 ESO指南和2011ESC/EAS指南均強調： 非心源性缺血性卒中推薦使用他汀,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,2011 AHA/ASA指南對動粥性卒中的他汀治療強調了強化,對無已知CHD的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達到最佳療效，合適的靶目標是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推薦使用具有強化降脂效果的他汀,有動粥證據、LDL-C 100 mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強化降脂作用的他汀 （I，B）,他汀用于卒中二級預防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有動粥性卒中需強化他汀治療 已知3：他汀用于缺血性卒中不增加腦出血,雖尚未寫進指南， 但已有有力（薈萃分析）證據提示他汀與腦出血無關,2012 最新薈萃分析： 他汀治療未增加顱內出血風險,31項他汀隨機對照研究，共182,803例患者，其中活性治療組91,588例，對照組91,215例,OR, 1.08; 95% CI, 0.88 1.32 P=0.47,Stroke. published online May 15, 2012;,進一步分析顯示： ICH 風險與LDL-C降幅或LDL-C治療后的水平無關,2010薈萃分析： 即使強化他汀治療也未增加ICH風險,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16701681,入選5項強化他汀治療研究，n=39,612，平均隨訪5.1年 主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中,他汀與顱內出血回顧性隊列分析： 他汀用于缺血性卒中患者不增加顱內出血風險,他汀治療與顱內出血風險：HR：0.87 (95%CI, 0.65-1.17),Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,17,872例急性缺血性卒中后接他汀治療的患者，平均隨訪4.2年,對不同基線人群分析：他汀均未增加顱內出血風險,多變量回歸模型分析： 基線存在出血性卒中及口服抗凝藥風險最大,Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,他汀對顱內出血有臨界保護作用 HR 0.79（0.63-0.99）,他汀與顱內出血回顧性分析和薈萃分析結論,缺血性卒中患者使用他汀治療不增加顱內出血風險 基線存在出血性卒中及口服抗凝藥物（如華法令）是導致顱內出血的最重要危險因素 缺血性卒中使用他汀不必擔心顱內出血，臨床醫生應依據指南繼續為大部分卒中患者處方他汀,Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,他汀用于卒中二級預防的未知,未知1：他汀啟動時機：是否急性期盡早啟動？ 未知2：他汀是否具有神經保護作用？,他汀用于卒中二級預防的未知,未知1：他汀啟動時機：是否急性期盡早啟動？,目前尚未進行充分的RCT研究,他汀用于急性缺血性卒中的初步證據1 大樣本量研究：評估卒中后院內啟動他汀的療效,研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫療中心17家醫院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關性。,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,與住院時未使用他汀者相比 院內開始他汀治療者1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天數,使用他汀 未使用他汀,P 0.001,住院后使用他汀 vs. 未使用他汀,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,入院前使用他汀者 住院期間停藥死亡風險增加2.5倍,生存比例,卒中后天數,使用他汀 未使用他汀 停藥組,P 0.001,住院后停用他汀的影響,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,無論入院前是否使用他汀 入院后越早啟動他汀治療預后越好,使用他汀的起始時間,死亡風險率,再次使用他汀的時間,死亡風險率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,他汀類藥物的使用 存在“劑量-效應”關系,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天數,生存比例,入院前或院內使用他汀,卒中后天數,住院前或在住院前/期間服用60 mg/d他汀類藥物的患者， 其死亡率相對于服用60 mg/d者顯著降低,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,2012 最新Stroke雜志發表評論： 高劑量他汀應該用于所有急性缺血性卒中患者,這并不奇怪，因為人們越來越認識到他汀的多效性至少在卒中后3-7天發揮重要作用。這些多效性大多呈劑量依賴，總體而言，這些呈劑量依賴的他汀多效性可改善半暗帶血流，有助于血栓自溶，減少再梗塞的發生，降低梗死面積和改善臨床預后。,Stroke published online May 8, 2012,支持證據2： 接受靜脈溶栓者，卒中急性期的他汀治療,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,回顧性研究：卒中急性期他汀治療能否改善靜脈溶栓預后？,入選178例卒中后靜脈溶栓患者，其中： 63例卒中后24小時內開始他汀治療 42例卒中前開始卒中后持續他汀治療 73例未使用他汀 評估終點： 卒中后3個月功能預后改善（MRS2） 卒中后24-72小時的神經功能改善（NIHSS降低4分） 卒中后72小時的癥狀性顱內出血,接受靜脈溶栓的患者，卒中后24小時內啟動他汀顯著改善3個月功能預后,患者百分比（%）,（mRS2),（mRS2或死亡),P=0.015,P=0.006,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,接受靜脈溶栓的患者卒中后24小時內啟動他汀顯著改善24-72小時NIHSS評分,患者百分比（%）,（NIHSS降低4),P=0.005,P=0.066,（NIHSS降低4),Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,卒中后24小時內啟動他汀治療未增加 靜脈溶栓治療患者的顱內出血風險,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,2011 綜述 對他汀用于缺血性卒中急性期的意見,目前無直接證據支持急性缺血性卒中早期啟動他汀，指南未推薦急性缺血性卒中后立即啟動他汀 基于目前的共識： 之前未接受他汀治療者，卒中后48小時之內啟動他汀是安全的； 之前接受他汀治療者卒中后應繼續使用他汀,Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 9(10), (2011)：1305-1314,他汀用于卒中二級預防的未知,未知2：他汀是否具有神經保護作用？,不斷積累的證據支持他汀的神經保護作用,系統性回顧和薈萃分析： 他汀用于缺血性卒中動物模型的療效,Systematic review and meta-analysis of the efcacy of statins in experimental stroke,對他汀用于大腦中動脈梗塞的動物試驗進行系統回顧及meta-分析 評價指標： 主要研究終點：梗死灶體積 次要研究終點：神經功能缺損評分(NSS),International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,動物模型研究,結果：他汀顯著減小梗死灶體積11.2%,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,11.2%,動物試驗33項 大腦中動脈梗塞動物模型 472例,他汀顯著改善神經功能缺損評分(NSS) 0.7,P0.0001 95%CI 0.4-1.0,0.7,動物試驗9項 大腦中動脈梗塞動物模型 132例,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,梗塞3小時內應用他汀 梗死灶體積減小更多（37.9%）,1小時內用藥,3小時內用藥,6小時內用藥,24小時內用藥,7天內用藥,梗死灶體積減小百分比,-30,20,70,120,37.9% 95%CI 22.8-53.1，P0.001,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,動物試驗6項 大腦中動脈梗塞動物模型 102例,2009 SPARCL再發卒中預后分析： 阿托伐他汀顯著改善再發卒中的嚴重程度,SPARCL研究中576例再發卒中，再發卒中90天嚴重程度使用NIHSS、BI、mRS進行評估,安慰劑,阿托伐他汀,Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531,臨床研究,他汀降低再發卒中嚴重程度 可能與神經保護作用有關,他汀治療降低缺血性卒中嚴重程度的作用似乎與其降脂作用無關。 他汀具有抗炎、抗凝和血管活性作用，同時可能具有神經保護和影響梗死面積的作用，這些作用導致急性卒中嚴重程度的降低,Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531,2011薈萃分析支持他汀的神經保護作用： 他汀預治療顯著改善卒中患者功能預后,入選12項研究，卒中前使用他汀者共2013例，未使用他汀者共9682例 他汀預治療對卒中功能預后的影響及卒中亞型對治療效果的影響，功能預后改善定義為mRS 02分,他汀預治療與更好功能預后有關 OR：1.62，P0.001,Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319,TOAST亞型薈萃分析： 小血管卒中預后改善最顯著,0.4 1.0 2.0 3.0 4.0,大血管卒中,小血管卒中,OR P值,2.01（1.143.54） 0.016,2.11（1.323.39） 0.002,他汀預治療對不同卒中亞型功能改善的影響,功能改善,功能未改善,Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319,他汀的神經保護作用機制探討： 與多效性有關,Q. Wang et al. / Experimental Neurology 230 (2011) 2734,腦血流,eNOS活性,eNOS穩定性,抗血小板,抗動脈粥樣硬化,有害的NO,抗炎癥,有益的NO,腦缺血的神經保護,研究顯示，高劑量阿托伐他汀 提高受損的腦血管舒縮反應,36例血壓得到控制的高血壓患者，阿托伐他汀80mg治療6個月。 于基線、3個月、6個月及停藥后45天TCD測定左右大腦中動脈(MCA)的血管舒張反應(VMR)。 其中21例患者基線VMR受損（70%）,右MCA-VMR（%）,Forteza A, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2011: pp 1-6,左MCA-VMR（%）,入選后時間,入選后時間,VMR-所有(n=36),VMR70%(n=21),他汀預治療對缺血性卒中患者 腦血流再灌注的影響研究,31例缺血性卒中患者（其中12例應用他汀，19例未應用他汀），評估他汀治療對缺血性卒中后腦血流再灌注的影響 對急性缺血性卒中患者進行了2次MR掃描；分別為卒中發生后4.5小時內（tp1）和6小時（tp2