1,藥物不良反應,朱心強 浙江大學醫學院毒理學與營養學系,2,一、藥物不良反應的 基本概念,3,藥物不良反應（adverse drug reactions ADRs)：在疾病的預防、診斷或人體的機能恢復期，藥物在正常用法和用量時，出現有害和不期望產生的反應（WHO，1968） 。 幾乎所有藥物都可引起不良反應，只是反應的程度和頻率有所不同。,藥物不良反應的定義,4,副作用（side effect）：不適的反應，程度較輕 毒性作用（toxic effect）：反應較重，危害較大 后遺效性（after effect）: 藥物從機體消除后所留效應 變態反應（allergic reaction）：藥物在體內產生抗原抗體反應，其發生與藥物劑量無關 繼發反應（secondary reaction）：藥物治療作用所引起的不良后果,藥物不良反應的種類與臨床表現,5, 特異質反應（idiosyncratic reaction）：個別人對某種或某類藥物產生與藥物本身藥理作用無關的、無法預測的、不取決于劑量的反應，如瞌睡、欣快、臉紅，甚至痙攣或呼吸暫停等，系個體異常遺傳因素所致。 藥物依賴性（drug dependence） 精神依賴性（psychic dependence） 身體依賴性（physical dependence） “三致” 致癌作用（carcinogenesis） 致畸作用（teratogenesis) 致突變作用（mutagenesis）,6,A型藥物不良反應（量變型異常）：由于藥物的藥理作用過強所致。 B型藥物不良反應（質變型異常）：與正常藥理作用無關的一種異常反應。 C型藥物不良反應：一般在長期用藥后出現，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。,藥物不良反應的分型,7,A、B型不良反應特點的比較,8,背景發生率高（5 20%） 非特異性（指藥物） 沒有明確的時間關系 潛伏期較長 不可重現,藥物不良反應的特點,9,藥物不良反應發生頻率,國際醫學科學組織委員會（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，簡稱CIOMS）推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發生頻率： 十分常見（10%） 常見（1%，10%） 偶見（0.1%，1%） 罕見（0.01%，0.1%） 十分罕見（0.01%）,10,藥物不良反應的程度分級,輕度：患者可忍受、不影響治療、 不需非特殊處理，不影響康復； 中度：患者不能忍受，需停藥或作特殊處 理，影響患者康復； 重度：危及患者生命、致殘或至死， 需立即停藥，并進行緊急處理。,11,1)藥理作用 2)藥物雜質 3)藥物的污染 4)藥物的質量 5)劑型的影響,藥物不良反應發生的原因,1. 藥物方面,1）種族差異 2）性別 3）年齡 4）個體差異 5）病理狀態 6）營養狀態,2. 機體方面的原因,3. 給藥方法的影響,1）誤用、濫用 2）用藥途徑 3）用藥持續時間 4）藥物相互作用 5）首次給藥和 停藥,12,A 型藥物不良反應發生機制 1、藥代動力學方面 藥物的吸收：非脂溶性藥物，如胍乙啶 藥物的分布：取決于局部血流和藥物穿透過細胞膜的難易，如心力衰竭，利多卡因消除 與血漿蛋白的結合：PPBR游離濃度，如華法令 與組織結合：如四環素和新形成的骨螯合,藥物不良反應發生的機理,13,腎臟排泄：嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，腎小球濾過率，經腎消除的藥物或代謝物排泄，t1/2 藥物的生物轉化：如苯妥因鈉300 mg，血藥濃度440g/ml，20g/ml時，產生A型ADR。 2、由于靶器官敏感性增強 個體間受體的敏感可受其他藥物影響，如乙諾酮+華法令后者抗凝作用,14,B 型藥物不良反應發生機制 （1）藥物的異常性：藥物有效成分的分解，藥物添加劑、增溶劑、賦形劑和化學合成中產生的雜質 （2）機體的異常性：與患者的特異性遺傳素質有關；過敏、致癌及致畸等反應也屬B型 如：葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的患者服用氧化劑（如奎寧，伯安奎寧，阿司匹林，氯霉素等)會出現出血,15,C 型藥物不良反應發生機制 有些與癌癥、畸胎的發病機理有關，有些機理不清，尚在探討之中。,16,二、藥物不良反應的 發生現狀及危害,17,1、國際情況：（WHO 報告） 藥物不良反應發生率高達5 20%； 住院病人中藥物不良反應發生率為10 15%； 世界死亡人群中有近1/3死于藥源性疾病。,18,2、根據發展中國家的調查資料 住院患者住院期間藥物不良反應發生率10%-20% 以ADR為入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用藥。,19,3、美國ADR發生情況 住院患者中28%發生藥品不良反應 （Am J Hosp Pharm，1973;30:584） 兒童住院患者，17%發生與藥品相關的不良事件 （Am J Epid，1979;110:196） 美國每年200萬患者因ADR導致病情惡化其中10.6萬患者因ADR致死 （美國150家醫院39項報告綜合結論，1998） 1995年，美國報道，全美一年用于不良反應花費，高達766億美元,20,4、我國ADR發生情況的估計 我國1996年統計，全國醫院診療人數達22億人次以上，住院人數5023萬。其中5%產生不良反應，0.26%因不良反應死亡 1996年住院患者人數5023萬因ADR住院人數250萬住院病人中發生ADR者500萬。（根據WHO對發展中國家ADR發生率的估算） 聽力殘疾者2670萬，其中60%-80%系氨基甙類抗生素所致 根據145份ADR病例報告，ADR平均延長住院6.6天，每日住藥費45.3元，500萬病人因ADR和DID，所耗醫藥費715億元,21,年代 藥物 毒性表現 受害人數 53 非那西丁 腎損害、溶血 2000人，死亡500人 56 三苯乙醇 白內障、陽痿、 1000人，死亡占% 56 反應停 海豹樣畸胎 1萬人，死亡5千人 67 氨苯唑啉 肺動脈高壓 70%用藥者 60 異丙腎氣霧劑 心律失常、心衰 死亡3500人 63 氯碘喹啉 脊髓變性、失明 7856人，死5% 33 已烯雌酚 下代陰道腺癌 300人 68 心得寧 角膜、心包、腹膜損害 2257人,5、近半個世紀國外發生的重大要害事件,22,乙雙嗎啉白血病 壯骨關節炎肝損害 清開靈注射液過敏反應 雙黃連注射液過敏反應 苯甲醇兒童臂攣縮癥 ,6、國家藥品不良反應監測中心發布藥品不良反應信息通報,23,7、近期從美國市場上撤出的處方藥（1）,24,近期從美國市場上撤出的處方藥（2）,25,三、新藥安全性研究的 重要性和局限性,26,新藥安全性研究,新藥臨床前毒理學研究（申報臨床研究要求） 1. 一般藥理研究的試驗 2. 急性毒性試驗 3. 長期毒性試驗資料及文獻資料。 4. 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究 5. 復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗 6. 致突變試驗 7. 生殖毒性試驗 8. 致癌試驗 9. 依賴性試驗 10. 動物藥代動力學試驗,27,新藥臨床毒理學研究（申報生產要求）,28,1. 臨床前毒理學研究的意義 藥品臨床前毒理學研究的重要性 通過受試藥的毒理學試驗，確定受試藥的劑量與毒性作用的相關性以及藥物的安全劑量范圍； 認識藥物毒性作用的靶器官和靶組織，以確定藥物毒性作用的選擇性； 觀察藥物毒性作用的發生、臨床特征及發展過程是否可逆，以判斷藥物毒性的性質。 這些研究結果是預測藥品臨床應用安全性的重要依據。,29,例: 50年代中期，法國上市外用藥二碘二乙基錫，因動物毒性研究不充分，缺乏初期臨床安全性評價，藥品倉促上市應用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人們認識新藥研究中臨床前毒理學研究的重要性。,30,人體臨床用藥的不良反應和藥品動物毒性研究的相關率不及25%。,實施GLP是提高藥品毒理學研究質量的重要保證。,2、藥品臨床前毒理學研究的局限性,31, 實驗動物缺乏人所具有的對藥物毒性作用的主覺反應； 毒理試驗動物數量有限，發生率低的毒性反應，難以經小樣本實驗得以發現； 所用動物均系實驗室培養品系，且多為健康動物，對藥物的反應性多較單一。 人體的疾病因素，可能影響人體對藥物的反應性，以致產生在臨床前毒性試驗中難以觀察到的毒性現象。 人與實驗動物在藥物代謝動力學方面的差異，亦會造成人與實驗動物對藥物毒性反應的差異。,（1）藥品臨床前毒理學研究局限性的原因：,32,反應停（沙利度胺）：五十年恩怨,例:60年代初，德國鎮靜藥沙利度胺（thalidomide,反應停）作為控制母親妊娠早期反應的治療藥物，造成胎兒短肢畸形（phocomelia）在歐洲的流行，社會為之震驚。,33,馬丁施奈德斯是荷蘭第一個“反應停兒童”。 在年紀很小的時候，他就已學著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風琴。,美國的一個反應停受害女孩，已經學會用她僅有的一只手繪畫。,34, 調查顯示，孕婦懷孕時末次月經后第34到50天是反應停作用的敏感期，在此時間段以外服用反應停，一般不會導致胎兒的出生缺陷。, 在大鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發現反應停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期）。,1957年10月1日聯邦德國一家制藥公司將反應停正式推向了市場。 治療癲癇抗過敏妊娠嘔吐（鎮靜安眠）,35,1960年，歐洲地區畸形嬰兒的出生率明顯上升。 1961年，澳大利亞3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。 1961年11月底將反應停從聯邦德國市場上召回。 但此舉為時已晚，反應停已經被銷往全球46個國家！此后陸續發現了1萬到12萬名因母親服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒！其中有將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。,令人恐怖的不良反應,36,1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額11億德國馬克的賠償金。 1971年12月17日，聯邦德國衛生部利用賠償的款項專門為反應停受害者設立了一項基金，并邀請蘭茲博士作為此項基金的監管人之一。此后數年間，在蘭茲博士的努力下，聯邦德國有2866名反應停受害者得到了應有的賠償。,支付巨額賠償金,37,美國以此為據，對1962年頒布的食品、藥品和化妝品管理法規，提出Harris-Kefauver修正案，強調藥品在進行人體試驗前，務必進行充分的實驗藥理和毒理學研究。,38,2.上市前藥品臨床安全性評價存在局限性的原因,2) 上市前臨床試驗療程一般較短，觀察期亦較短。一些需經較長時間應用才能發生的反應，或停藥后的滯后不良反應，難以在臨床試驗期間被觀察到；,1) 上市前藥品臨床試驗病例數相對較少，一些低頻度不良反應，很難在此期間被發現；,39,3) II期和III期臨床試驗，受入選條件的限制（入選病例年齡、合并癥均有限制），不可能觀察到受試藥品對特殊人群的毒性作用,4) 對照性臨床試驗的觀測指標只限于實驗設計規定的內容，觀察臨床反應，可能被疏漏，導致臨床評價的片面性,5) 不可能認識偶見不良反應（0.1-1%）和罕見不良反應（0.01%）,40,四、藥源性疾病的治療和 藥物不良反應的預防,41,1、原則上，首先是停止應用所有藥物，不但可能及時終止致病藥物繼續損害機體，而且有助于診斷，停藥后，臨床癥狀減輕或緩解常可提示不良反應（疾病）為藥源性。,藥源性疾病的治療,42,2、根據病情采取治療方案 藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，待藥物自體內消除后，可以緩解。 癥狀嚴重時須進行對癥治療，如致病藥物已明確，可選用特異性拮抗藥，若是藥物變態反應，應將致病藥物告知病人防止再度發生。,43,我國197