慢性粒細胞白血病的診療,程聚霞,1,慢性粒細胞白血病 chronic myelocytic leukemia ，CML概述 亦稱慢性髓系白血病。是一種發生在多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要涉及髓系。外周血粒細胞顯著增多并有不成熟性，在受累的細胞系中，可找到Ph染色體或BCR/ABL融合基因。病程發展緩慢，脾大。CML分為慢性期，加速期和急變期。,2,流行病學 全球發病率約1/10萬，占全部白血病的20%左右； 國內發病率0.39-0.99/10萬，占白血病的第三位； 可發生于各年齡組，一般隨年齡而增加，以4550歲為高峰, 男性高于女性；,3,病因（不肯定）1、電離輻射 離子照射與t（9；22）有關，可誘導G0期細胞（如多能干細胞）發生蛻變。2、化學因素 化學制劑如苯；第二腫瘤日益增多。3、病毒因素 RNA腫瘤病毒能改變細胞內DNA中的遺傳密碼。4、遺傳因素 遺傳因素對于白血病發生的影響是肯定的，但白血病絕對不是“家族遺傳性”疾病。,4,病程演變及臨床表現 1、慢性期(chronic phase,CP) 1）病程14年 2）各種年齡均可發病，中年多見，男略多于女； 3）起病緩慢隱襲，于健康查體或其他情況就醫時發現血象異常或脾大確診。 4）代謝亢進：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕等 5）粒細胞明顯增多，原始（+）細胞200109/L，可表現呼吸困難、發紺、臟器梗死、眼底靜脈擴張、視乳頭水腫、眼底出血等。,5,2、加速期(accelerated phase,AP) 1）病程幾月數年，原因不明的發熱； 2）脾臟迅速腫大；貧血、出血加重；胸骨骨骼疼痛。 3）血或骨髓原始細胞 10%，血中嗜堿粒 20%； 血小板進行性減少或增高；可出現其他染色體異常。 4）CFU-GM培養，集簇增加而集落減少。,6,3、急變期（blast crisis,BC) 1）慢粒終末期，與急性白血病類似； 2）預后極差，數月內死亡。 3）多數呈急粒變，2030%急淋變。 4）NAP積分增加 5）三大特點：骨髓增生加速；原始細胞危象；髓外原始細胞浸潤。 血象：白細胞迅速增高（原粒+早幼粒細胞30%） 中重度血紅蛋白減少、血小板減少，個別劇增； 骨髓象：原始細胞/原淋+幼淋/原單+幼單20%，原粒+早幼粒細胞 50%。,7,有以下臨床表現時考慮急變：1、不明原因發熱持續5天以上，抗生素無效2、進行性難治性貧血3、明顯的出血傾向4、進行性肝脾腫大5、肌肉、骨、關節疼痛6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進行性加劇。7、其他表現：口腔潰瘍、淋巴結腫大、神經系統受累、 髓外腫瘤的形成等。,8,實驗室檢查1、血象 a.白細胞計數明顯增高 ，常20109/L，可達100109/L以上。 b.原始細胞5%，原粒+早幼粒10%；急變時 c.中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒 d.晚期Hb、PLT減少 e.NAP活性降低或陰性，急變時2、骨髓象 與血象相似-增生極度活躍，以粒系為主，原始細胞10%， 中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒。,9,3、細胞遺傳學及分子生物學改變 1) 90%以上慢粒出現Ph染色體，t（9；22）（q34；q11） 即9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區（bcr）形成bcr/abl融合基因；其編碼蛋白為P210，較正常C-ABL基因產物P145有明顯增強的酪氨酸激酶活性，導致粒系轉化和增殖。 1960年，Nowell等發現骨髓細胞中有費城染色體Ph。 1973年，Rowley等證明Ph是t(9；22)(q34，q11)。,10,2) Ph染色體見于：粒、紅、單核、巨核細胞、B或T淋巴細胞； 但不存在于骨髓成纖維細胞或其他組織細胞。 2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現。3) 在慢粒急變時，尚可出現其他染色體異常， 如雙費城染色體，8號三體，17號染色體長臂的等臂染色體。4、血液生化 血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高； 血維生素B12濃度、維生素B12結合力增高。,11,診斷：脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性,對符合慢粒而Ph染色體陰性者，應做BCR-ABL融合基因檢測。,12,鑒別診斷,其他原因引起的脾大 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發病的臨床特點，并且血象和骨髓象無CML的典型改變。Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性。,13,類白血病反應 常并發于嚴重感染、惡性腫瘤等基礎疾病，并有相應原發病的臨床表現。粒細胞胞質中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞不增多。NAP反應強陽性，Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發病控制后，白細胞恢復正常。,14,骨髓纖維化 原發性骨髓纖維化脾大顯著，血象中白細胞增多，并出現幼粒細胞等，易與CML混淆。但骨髓纖維化外周血白細胞數一般比CML少，多不超過30109/L。NAP陽性。此外，幼紅細胞持續出現于外周血中，紅細胞形態異常，特別是淚滴狀紅細胞易見。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。部分患者存在JAK2V617F基因突變。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網狀纖維染色陽性。,15,慢性粒細胞白血病,16,感染性骨髓象,17,慢粒急性變（原粒細胞性）,18,原始細胞pox（-）,慢粒急淋變,19,治療,白血病淤滯癥的緊急處理 1、白細胞單采 2、羥基脲、水化、堿化尿液、每日尿量保證2000ml,20,分子靶向治療 第一代絡氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖。另外也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生長因子受體活性。 治療劑量：400mg/d，終生服用 不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹、血象下降較常見，重者需減量或暫停用藥。,21,干擾素 直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表達，影響自殺因子（Fas）介導的凋亡，可增加Ph+細胞HLA分子表達量，利于抗原遞呈細胞和T細胞更有效識別。 劑量：300-500萬u/（m2*d）皮下或者肌肉注射每周3-7次，堅持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷合用，劑量為10-20mg/（m2*d），每個月連用10天。 不良反應：畏寒、發熱、頭痛、肌肉骨骼酸痛、體重下降、肝功能異常，應用對乙酰氨基苯酚可減輕癥狀，部分患者常須減量或者停藥。,22,其他藥物治療 可使多數患者血象及異常體征得到控制，未改善中位生存期（40個月左右） 1.羥基脲 為細胞周期特異性抑制DNA合成藥物，起效快，持續時間短，不良反應少，與烷化劑無交叉耐藥性，對患者以后接受HSCT無影響。 劑量：3g/d，分2-3次口服，據白細胞計數調整劑量 2.白消安、阿糖胞苷、HHT等。,23,異基因造血干細胞移植 目前認可的根治性標準治療，宜在慢性期血象及體征控制后盡早進行。 1.HLA相合同胞間移植5年OS為80%。 2.常規移植患者的年齡以45歲以下為宜。 3.如有移植意愿者，以下情況可選擇allo-HSCT 新診斷的兒童的青年 依據年齡、脾臟大小、血小板計數、原始細胞進行疾病風險預測，高危者并有全相合供者的年輕患者 TKI治療失敗或不耐受者,24,進展期治療 進展期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期短。 加速期治療 1.加量一代TKI或二代TKI治療 2.轉入CP后盡早allo-HSCT,25,急變期的治療 1.化療：髓系急變者可采用AML方案化療，急淋變者按ALL治療 2.伊馬替尼：CHR、MCR和CCR分別為8%、16%和7