產ESBLs腸桿菌科細菌感染的治療,社區革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌70%,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,3,醫院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌50%-60%,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,腸桿菌科細菌 最需關注的-內酰胺酶是ESBLs ESBLs是腸桿菌科細菌最重要的耐藥機制,超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)高產頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數菌株產碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,超廣譜-內酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）,是一類由質粒介導的2be類-內酰胺酶，能水解氧亞氨基-內酰胺抗生素，大多數能被-內酰胺酶抑制劑如克拉維酸（CA）所抑制。,頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等,Common ESBL producers:,Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella (in some countries)First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumanniiPER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are rare in:,社區獲得感染ESBLs流行情況,2002-2003年中國7個地區社區獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株,腸桿菌科細菌產ESBLs,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,ESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,腹腔社區感染腸桿菌科細菌產ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007）,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發生率SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京協和醫院楊啟文教授提供,大腸埃希菌ESBLs發生率(HA vs CA),P0.001,P=0.001,北京協和醫院楊啟文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs發生率(HA vs CA),P=0.177,P=0.404,P=0.181,北京協和醫院楊啟文教授提供,15,產ESBLs比例（Chinet監測2005-2012）,我國耐藥監測ESBLs的發生率（主要是院內分離菌）,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王輝等,中華檢驗醫學雜志,2011,Vol34.No10,897904,year,產ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）,產ESBLs菌株與不產ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P MICs 40%以上,產ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經驗性治療療效比較,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯類抗生素,產ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經驗性治療療效比較,不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯類 12.9% (8 of 62)頭孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷類26.9% (7 of 26),選擇碳青霉烯類抗生素作為產ESBLs菌株感染的經驗性治療的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀的耐藥哨兵事 件，是21世紀的MRSA,%,year,耐藥性(CHINET數據；不動桿菌）,31,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae,K. pneumoniae,32,酶抑制劑復合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他-內酰胺/-內酰胺酶復合制劑不推薦使用,產ESBLs菌株感染不同抗菌藥物經驗性治療療效比較,內酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量（PK/PD參數的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導的AmpC酶 （3-5%）不作為產ESBLs菌株嚴重感染病人治療的首選！ （近10%病人療效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC：32mg/L,來自張菁教授,抗菌藥物對產ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐藥,36,頭霉素類,對ESBL穩定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達下降誘導或高產AmpC酶,不建議作為產ESBL菌株感染一線治療可用于產ESBL細菌感染的降階梯治療,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,產ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經驗性治療療效比較,氟喹諾酮類部分臨床研究證實環丙沙星治療產ESBLs菌株感染的有效性但產ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國臺灣，20% 的產ESBL肺炎克雷伯菌對環丙沙星耐藥亞洲其他地區的產ESBLs菌株環丙沙星耐藥率很高美國，產ESBLs合并環丙沙星耐藥菌株的爆發流行，如1999年15家醫院中的34肺克產ESBLs，其中僅42對環丙沙星敏感尤其是中國大陸（產ESBLs菌株70%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,產ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危險因素之一廣譜頭孢菌素的治療,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,產ESBLs菌株血行感染：頭孢菌素的經驗性治療療效判斷與MIC的相關性,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible：MIC1 mg/ml.一項隨機單盲多中心試驗顯示，亞胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治療ICU患者的院內肺炎加大劑量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或聯合阿米卡星可改善療效,頭孢吡肟并不是治療產ESBLs腸桿菌科細菌感染的最佳選擇，尤其是嚴重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,產ESBLs菌株感染臨床決策,1. 注重ESBLs危險因素的評估；2. 選擇藥物時結合病情嚴重程度進行選擇（分層）；3、使用合適劑量（選擇復合制劑時，劑量應加大)。,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危險因素和預后,西班牙13家三甲醫院2004.102006.16000，000病人,產ESBL大腸埃希菌引起社區發作性敗血癥危險因素的多變量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影響預后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012嚴重膿毒血癥和感染性休克指南 2004，2008年指南基礎上修訂,膿毒癥指南病情嚴重程度分級,sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現severe sepsis：sepsis+繼發于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復蘇不能改善的持續低血壓,52,Sepsis診斷依據,一般變量體溫38.3或90氣急精神狀態改變顯著浮腫或液體正平衡（20ml/kg/24h）無糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎癥變量WBC增多或減少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上,血流動力學變量低動脈壓：SBP40mmHg器官功能障礙變量低氧血癥PaO2/FiO244.2umol/l凝血功能異常（INR1.5或APTT60s腸梗阻（無腸鳴音）血小板減少（70umol/L）組織灌注變量高乳酸血癥（1mmol/L）毛細血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis,定義：sepsis導致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導致）Sepsis導致的低血壓：SBP40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復蘇后尿量176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.5,54,重癥膿毒癥及膿毒性休克,severe sepsis：sepsis+繼發于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復蘇不能改善的持續低血壓,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,SevereSepsis,SevereSIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,56,重癥肺炎的診斷依據,意識障礙呼吸頻率30 次/分少尿，尿量50%并發膿毒性休克呼吸衰竭：動脈血氣分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO2300消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括敗血癥） 、休克及彌漫性血管內凝,根據病情分層治療國內ESBLs菌株感染治療,1. 嚴重感染的病人：碳青霉烯類；2. 輕中度的感染：可選擇復合制劑（舒普深等），應用時劑量應加大；療效不佳 時可改碳青霉烯類；3. 頭霉素也可應用，但耐藥比國外嚴重；4. 環丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。,臨床病例,患者曹，女，70歲，發熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診血常規：WBC 22.4*109/L，N 9