風濕病與發熱待查,發熱待查,指發熱持續23周以上，體溫超過38.5 ，經完整的病史詢問、體格檢查以及常規的實驗室檢查暫時不能明確診斷者。Petersdorf RG, beesson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine 1961;40:130.,發熱待查風濕病在治療過程中的FUO問題,infection (36% )malignancy (19%)collagen vascular diseases (19%), miscellaneous other causes (19%), such as drug fever.No cause was determined ( 7%),Petersdorf RG, beesson PB.,2003年 FUO Arch Intern Med 2003;163: 545,2013年FUO review NEJM,盡管CT、MRI、PCR、免疫/血清學的診斷方法的極大的提高：但臨床上不能明確原因的FUO 在60年間沒有下降反而上升：1961年：7% . （Medicine 1961;40:130.）2003年： 1/3（Arch Intern Med 2003;163: 1033）2007年：51%（Medicine 2007;86:26-38),FUO 的診斷思路,a comprehensive history. Particular attention should be given to occupation, the dwelling environment, recent travel, exposure to pets and other animals, and recent contact with persons exhibit-ing similar symptoms. Physical examination should be paid to the skin, mucous membranes, and lymphatic system and abnormalities as a cardiac murmur, abdominal masses, or organomegaly.The physicians choice of imaging should be guided by findings from a thorough history and physical examination.,新的診斷技術：1：PET-CT2：基因診斷技術,基因診斷技術,在非感染性炎癥性疾病中，除了風濕性疾病外，近年來 發現其他一些周期性發熱伴腹痛和關節痛癥狀的綜合征，其 中大部分具有遺傳性，它們的共同特點是：復發性和周期 性發熱；發熱持續時間大多相同，少則28 d，多則24 周；多系統炎癥(滑膜、漿膜及眼、皮膚等炎癥表現)；自限性；急性期反應物顯著升高，但始終查不到感 染性病原體，亦無法查到任何自身免疫疾病的特 征；在無癥狀間歇期患者可完全正常。,遺傳性周期性發熱綜合征,A MYSTERIOUS CASE,Renji HospitalRheumatology Department2012,History of Present Illness- at 7 year old,At 7 years old (1999) she complained about headache for the first time. At that moment PE revealed diffuse rush (allergic?) and submandibular lymph nodes.She received for the first rime CST treatment (10mg bid) with a rapid response (no headache, no rush except the face),History of Present Illness 9 year old,Between 7 year old and 9 years old we dont have clear informations about her treatment or clinical statusAt 9 years old (Jun 2001) was admitted for the first time at Renji Hospital with fever and reappearance of rush and headacheLab exam: ESR ( 46mm/h) CRP (40 mg/dl) leucocitosis (WBC= 14.6 X 10 9/L) with normal differential count liver enzyme (SGOT) 113UI/L CH 50 (116 U/ML) ANA, ENA negative Ig E- normalAttempted Diagnostic: Undifferentiated Rheumatic DiseaseRecommended treatment: Dexamethasone pills 0/75 mg bid, then PDN 10mg/day every 2 days HCQ 1tb/day anti-allergic,Present Illness (Jan 2012)- at 20 year old,At 20 year old she was admitted for the first time in Rheumatology department Renji Hopital with the same ongoing complaints: headache (nonspecific site, sometimes frontal or parietal, appearing at midnight, lasting variable period of time 1 hour to 1 day) bilateral decrease loss of hearing difuse rushright ankle painmialgia on trapez muscle sleeplessnessPE slim constitutional young girl, obviously in distress, most probably related with her continuous headachedifficult to obtain informations due to hearing impairmentafebrile (but sweating a lot), normal, regular pulse, normal heart and respiratory rate, bordeline HTA (140/73 mmHg)skin: facial acne, diffuse mild elevated rush (face, thorax, abdomen, limbs), sometimes itching bilateral axilar lymph nodes (tenderless, mobile, small)Right ankle : painful, but no sweelenrest of the PE exam unremarkable,Patient,Norm-1,The patient is a heterozygote(A/G) that may explain the clinical manifestations of late onset and lower inflammation activation condition.,Our case,Nucleotide Mutation：G907AAmino Acid Change：D303N,Numbers represent the base location in the cDNA sequences, where base 1 is the first base of the second ATG codon.,Sequencing results of exon3 of the CIAS1,CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndrom)Final Diagnosis,CAPS are members of a growing family of autoinflamatory diseases, which are originally reffered to as Hereditary Periodic Fever Syndromes.CAPS manifest with rashes, fevers, joint pain, and other inflammatory symptoms. These symptoms often occur after exposure to cold or damp air or a drop in temperature, but symptoms may also show up for no clear reasonCAPS diseases are associated with mutations or misspellings in the Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1 (CIAS1) gene, also known as the NLRP3, NALP3 or PYPAF1 gene. CIAS1 encodes cryopyrin, which belongs to an emerging family of danger sensors, called NLRs (NOD-like receptors).,常見原因一、感染性疾病 結核-注意肺外結核感染性心內膜炎；少見部位的感染真菌感染病毒，最常見的是巨細胞病毒, 25%患者發熱超過3 周。其次是EB 病毒。近幾年來HIV 感染發病率明顯升高。寄生蟲感染寵物二、血液病溶血性貧血；惡性組織細胞增生癥；反應性噬血細胞綜合征；淋巴瘤；急性非淋巴細胞白血病；嗜酸粒細胞增多癥；骨髓壞死,三、惡性腫瘤四、結締組織病五、內分泌疾病甲亢；下丘腦綜合征；嗜鉻細胞瘤六、中樞性發熱腫瘤轉移、七、功能性低熱,發熱待查風濕病在治療過程中的FUO問題,病程1-10年前,患者女性，25歲發熱關節痛反復顏面部浮腫面部蝶形紅斑,檢查結果,WBC,Hb,Plt均減少蛋白尿，5g/24h心包積液ESR增高IgG增高補體下降ANA(+),anti-DsDNA100IU/ml,；,強的松60mg/d治療，環磷酰胺 0.8g/月尿蛋白減少，強的松逐漸減量至5mg/d維持,新的問題？,2001年底出現發熱、脫發及胸腔積液，予強的松40mg/d，癥狀控制后漸減量至20mg/d，又出現發熱。約每4-5個月發熱一次。2003年6月因再次發熱，最高體溫39.70C，無寒顫，無咳嗽、咳痰、咯血等， 在當地醫院住院治療，查胸片示左側胸水，血常規白細胞2.2109/L，血色素78g/L，血小板202109/L，多次血培養（-），用多種抗生素治療無效后，當地醫院考慮狼瘡活動，給予甲基強的松龍40mg/d(4天)，仍發熱，甲基強的松龍增至80mg/d（4天），120mg/d(2天)，每日仍發熱，為求進一步診治于2003年8月6日收住我科。,如何考慮？,疾病活動感染腫瘤,進一步的檢查,肺部CT示雙側胸腔積液，左下肺見斑片狀密度增高影，縱膈內未見明顯腫大淋巴結,胸水常規示淡紅色，混濁，李氏試驗(+)，紅細胞30000106/L，白細胞196106/L，多核20%，單核80%，胸水細菌培養(-)，涂片找抗酸桿菌(-)，脫落細胞檢查未找到腫瘤細胞；,腹部B超示左側腹部腸壁增厚，最厚處約7mm，上下范圍為88mm，未見明顯彩色血流；腹部CT平掃示右下腹局段性腸管增厚，管腔狹窄，管壁呈彈簧狀；腫瘤代謝顯像(PET)示右中腹近橢圓形片狀高度異常濃聚影，不除外惡性占位或慢性炎癥可能；腸鏡示結腸粘膜普遍變白，橫結腸近端見一潰瘍及結節樣隆起，升結腸見息肉樣隆起，腸腔明顯狹窄，并見潰瘍，隆起處粘膜光整質軟，提示結腸潰瘍隆起病變，性質待定；腸鏡病理示升結腸潰瘍處（5塊）潰瘍邊緣粘膜中重度慢性炎癥伴輕度活動性粘膜潰破，粘膜下層見多個類上皮細胞肉芽腫結節，粘膜層有組織細胞集簇；盆腔B超示盆腔積液，婦科檢查無異常。,腦脊液檢查：常規示無色、清，潘氏試驗(-)，紅細胞2106/L，白細胞(-)，氯化物134mmol/L, 糖2.6mmol/L, 蛋白0.24g/L, 同步血糖6mmol/L, 找新型隱球菌(-)，細菌培養(-)，涂片找抗酸桿菌(-)，未見異常腫瘤細胞；頭顱MRI示腦內多發結節樣異常信號影；,診斷？,神經科放射科消化科神經外科1月后復查腸鏡和頭MRI,一月后,頭MRI：無明顯變化腸鏡：示炎癥性腸病病理示升結腸潰瘍（5塊）示結腸粘膜層和粘膜下層見多個類上皮肉芽腫結節，其中一個肉芽腫伴有干酪壞死，未見郎罕氏巨細胞，以上所見提示腸結核；胸水培養（6周前）示結核桿菌培養陽性。,診斷,SLE腦、肺和腸道多部位結核,治療,抗癆治療激素減量,10月后,又出現低熱和右下腹疼痛抗菌素有效但反復發作,如何處理？,CT：右下腹包塊鋇劑灌腸示：回盲部狹窄,？,外科剖腹探查約5X7大小的包塊。剖開包塊可見包裹性的小膿泡病理示：化膿性感染和機化診斷為：慢性化膿性闌尾炎,感染-是SLE最主要的死亡因素,SLE易于感染的因素,SLE患者本身易于感染 60余年前（無激素和抗生素年代）40%的SLE死于感染，與現今的死亡率相仿 Klemperer P, et al: Pathology of disseminated lupus erythematosus. Arch Patho132:569-631,1941,易于感染的原因,免疫功能紊亂Monocyte 吞噬能力TNFa FcR被封閉，受體抗體PMN number and function CD4+ T cells, number and function CD8+ T cell cytolytic activity 免疫抑制治療（激素、細胞毒和生物制劑）,SLE感染分析,SLE發熱的分析（02-07年）結核感染的部位分析SLE患者CNS感染,2002年1月至2007年5月，SLE住院患者共1949人 發熱的定義：持續3d以上口溫37.5。排除手術后應激性發熱（38.0，3d）、輸血反應或輸液反應引起的發熱,SLE發熱的病因分類,（1）SLE活動性發熱：在經過細致查體、實驗室檢查及影像學檢查后排除感染者 除發熱外還有SLE疾病活動的典型臨床表現 加大激素或免疫抑制劑劑量后，發熱可緩解，隨訪觀察2周內無感染的依據。（2）感染性發熱：具有某一感染的特異性癥狀和體征 由該感染引起的發熱、癥狀及體征在對癥抗感染治療和/或降低激素和免疫抑制劑劑量后可緩解 在停用免疫抑制劑或當激素劑量明顯下調后，患者無疾病活動跡象。各種病原體的確診依據包括：細菌、真菌：根據血、尿、糞、痰、腦脊液以及分泌物、胸腹水、漿膜滑膜液涂片或病原體培養或乳膠凝集試驗結果，本研究不包含指/趾甲真菌感染 EB病毒、巨細胞病毒、支原體：根據血清病原學抗體檢測結果 單純皰疹及帶狀皰疹病毒：根據臨床表現及典型皮疹綜合判斷。（3）腫瘤性發熱：有明確的腫瘤組織病理學依據。（4）活動合并感染發熱：具有某一感染的特異性癥狀和體征，能找到病原學依據，同時又有SLE 疾病活動的典型臨床表現，予以抗生素并增加激素劑量后，患者體溫、癥狀、體征緩解。,感染265例（54.4%）疾病活動206例（42.3%）活動合并感染8例（1.6%）腫瘤4例（0.8%）（肺腺癌3例、淋巴瘤1例）其他4例（0.8%）（藥物性肝損2例、嗜血綜合征1例、胰腺炎1例）。,The sites of infection,the respiratory tract (62.6%)urinary (8.6%)skin and mucosa (8.3%)central nervous system (5.9%)gastrointestinal tract (5.9%)sepsis (4.6%)musculoskeletal (2.2%)peritoneum (1.6%)and lymph nodes (0.3%),表1. 230 例次SLE感染性發熱患者的感染部位及病原體,Table 2 Clinical characteristics of patients with SLE fever or infection fever, based on univariate analysis by logistic regression.,a Azathioprine had been received within the last six months.,Univariate analysis of infection fever and SLE fever,女 21歲職業:護士2006年10月以面部浮腫、脫發、雷諾氏現象起病 伴泡沫尿，24小時蛋白尿 7.22gWBC輕度減低IF ANA 1:640 顆粒型(+) 抗Sm(+) 抗U1RNP(+)抗ds-DNA 36.545(+)抗2-GP1 3.73(+),典型病例介紹2,腎穿提示：鏡下共見10只腎小球，各小球系膜細胞和基質節段性輕度增多，內皮細胞增生，偶見中性粒細胞浸潤。毛細血管襻不規則增厚，可見wire-loop樣改變，輕度小管間質病變，小管少量萎縮變性，間質少量炎癥纖維化。血管(-),06.11.10，患者出現右髖、腰部痛，右腎區叩痛超聲提示(06.11.10)：右腎122*61mm，左腎 101*54mmCTA提示：右腎靜脈血栓形成，延至下腔靜脈SLE LN APS,應用MP 40mg Bid 及CTX 0.8 IV治療，同時加用低分子肝素，癥狀好轉門診pred 60mg 及CTX治療，激素漸減量同時應用華法令抗凝治療，INR維持在2.5左右,2007.3.31出現高熱，右下肺一高密度增高影,予以“來立信 0.2 IV qd、舒普深2支 IV Bid”治療兩周后上述癥狀緩解，改來立信0.2 Bid口服，一日后再發熱再予“來立信0.2”治療，再緩解。2007年4月20日出現咯血，量約2ml，再次收治我院入院后，先后予以頭孢他定、舒普深、兩性霉素B、氟力康唑等抗感染，效欠佳，患者約每周發熱一次，發熱持續2-4日，且于發熱時伴左腎區疼痛,入院時腎臟超聲提示左腎中下部一直徑1311mm無回聲團塊入院后多次復查超聲，該團塊逐步增大，原肺部病變亦逐步擴大患者于2007年5月11日，出現咳痰帶血加重及左腎區劇烈疼痛，NSAIDs類對該患者腎區疼痛有顯效。同時超聲提示左腎周圍2659mm低回聲區,行腎周膿腫穿刺，得膿性液體，但常規細菌培養、厭氧菌培養、抗酸染色、霉菌涂片培養，均無陽性結果之后，予以患者抗癆、泰能、萬古抗感染，患者仍時發熱，且在其雙大腿深部肌肉內，先后出現2處新發膿腫，穿刺得膿液，仍無上述細菌學陽性結果在抗癆治療后1周，患者肺部出現粟粒樣改變,肺部病變究竟性質為何如果肺部病變是感染,是何感染,諾卡菌,病例3